Szívinfarktus: Hogyan lehet a hegszövetet újra egészséges szívizommá alakítani?

A szívbetegség továbbra is a halálozás legfőbb oka világszerte, részben a korlátozott terápiás lehetőségek és a szív képtelensége miatt a szívrohamok után az egészséges kardiomiocitáknak nevezett sejteket regenerálni. Az UNC Orvostudományi Karának és más részeinek tudósai azt kutatják, hogyan lehet átprogramozni a hegszövetsejteket egészséges szívizomsejtekké, és most az UNC kutatói publikálták az első tudományos cikket, amely részletesen összehasonlítja a két vezető újraprogramozási technikát.

Yang Zhou PhD, Li Qian PhD, az UNC patológia és laboratóriumi orvostan tanszékének laboratóriumi posztdoktori munkatársa vezetésével a kutatás megjelent Cella jelentések azt sugallja, hogy az egyik módszer kardiomiociták létrehozásához vezet genetikai aláírásokkal, amelyek szorosan utánozzák az egészséges felnőtt szívizomsejtekben találhatóakat. A másik újraprogramozási megközelítés több embriósejt-aláírással rendelkező kardiomiociták létrehozásához vezet. "Az e két módszer alkalmazásával előállított kardiomiociták közötti különbségek szembetűnőek" - mondta Qian, aki az UNC McAllister Heart Institute tagja is. "A kutatók kiválaszthatják az egyik vagy másik módszert a szívbetegség specifikus típusa alapján, amelyet érdekelnek, míg a klinikusok gondosan kiválaszthatják, melyik módszer a legjobb, figyelembe véve az egyes megközelítések előnyeit és hátrányait."

A szívverésért felelős sejtek, a kardiomiociták elengedhetetlenek a sérülés utáni szív helyrehozásához. De sérülés, például szívroham után sok ilyen sejt visszafordíthatatlanul elveszik; hegszövet sejtekké váltak. Ezeknek az elveszett sejteknek a betegspecifikus kardiomiocitákkal történő pótlása potenciális terápiaként figyelmet kapott, mivel a meglévő egészséges szívszövet jobban elfogadja ezeket a sejteket, és a megnövekedett gyógyulási arány miatt. A páciensspecifikus kardiomiociták egyedülálló előnyöket kínálnak a gyógyszer-szűrők számára is, segítve az orvosokat az egyes betegek egyedi gyógyszertípusának és adagjának azonosításában.

Jelenleg két széles körben alkalmazott megközelítés létezik a betegspecifikus kardiomiociták előállítására.

Első megközelítésként egy fibroblasztnak nevezett felnőtt kötőszövetet újraprogramoznak egy naiv embrionális őssejtszerű állapotba. Ha ebben a naiv állapotban van, a sejt képes a test bármely sejttípusává fejlődni, de a kutatók arra irányítják, hogy kardiomiocitává fejlődjenek. Ezeket az újonnan létrehozott kardiomiocitákat indukált pluripotens őssejt-kardiomiocitáknak (iPSC-CM) nevezzük.

A közvetlen szív-újraprogramozásnak nevezett második megközelítésben a fibroblaszt közvetlenül kardiomiocitává alakul, anélkül, hogy először naiv embrionális őssejtté kellene programozni. Ezeket az új kardiomiocitákat indukált kardiomiocitáknak (iCM) nevezzük.

A Qian labor összehasonlította e két megközelítéssel előállított kardiomiocitákat az eredeti kiindulási sejttípussal (szívfibroblasztok) és a valódi kardiomiocitákkal. A kutatók megállapították, hogy mindkét módszer klasszikus kardiomiocita molekuláris tulajdonságokkal rendelkező sejteket eredményezett. Azonban az egyes sejtcsoportokban aktivált vagy aktiválatlan egyedi génkészlet összehasonlításával a kutatók azt találták, hogy az iPSC-CM-k jobban hasonlítanak az embrionális kardiomiocitákra, míg az iCM-ek jobban hasonlítanak a felnőtt kardiomiocitákra.

"Ez kulcsfontosságú tudás" - mondta Qian. "Kutatási projektek kidolgozása vagy új terápiák létrehozása során ismernünk kell az ilyen típusú genetikai jellemzőket, hogy a betegeket a legjobban segítsük."

A kutatók azt is megállapították, hogy az iPSC-CM-ek aktívabb génekkel és nagyobb számú génnel rendelkeznek, amelyek aktiválódhatnak vagy visszaszoríthatók ("epigenetikusan hiperdinamikus" néven ismertek). Ez a tulajdonság jellemzőbb a hatékony sejtekben.

Metabolikusan az iPSC-CM-ek magasabb expressziójú glikolitikus gének, míg az iCM-ek magasabb expresszióval rendelkeznek a zsírsav-oxidációban részt vevő gének, a felnőtt szív elsődleges energiatermelési eszközei között.

Az iPSC-CM-ben a szarkómereknek nevezett szívizomsejtek, amelyek a szívnek csíkozott megjelenést kölcsönöznek, kevésbé szerveződtek, mint az iCM-ekben. A kálcium bevitelével és eltávolításával mért kardiomiociták kontraktivitása az iCM-ekben is nagyobb volt, ami ismét arra utal, hogy az iCM sejtek érettebbek, mint az iPSC-CM sejtek.

Ezután a kutatók megvizsgálták, hogy az iPSC-CM-ek hosszabb növekedésének lehetővé tétele növeli-e az érésüket. Az iPSC-CM-eket különböző időpontokban gyűjtötték össze és elemezték. A hosszabb tenyészidő növelte az érett kardiomiocita gének számát, de nem csökkentette az embrionális kardiomiocita gének számát. Az iPSC-CM sejtek szarcomer szerkezete szintén javult a tenyésztési idő növekedésével, de nem egyezett meg az iCM sejtek szervezésével. Ez azt jelezte, hogy az iPSC-CM-k és az iCM-ek az érésig különböző utakon járnak.

"Bár mindegyik módszernek vannak előnyei és hátrányai," mondta Qian, "veleszületett szívbetegségek esetén az iPSC-CM ideális lehet a mechanizmus tanulmányozásához és a gyógyszeres szűrések elvégzéséhez." Meglepő módon az egyik ilyen újraprogramozási út a sejtciklustól függhet. állapot.

A felnőtt kardiomiociták nem lépnek be a sejtciklusba, vagyis nem tudnak több sejtet előállítani és előállítani. Ez részben magyarázatot ad arra, hogy sérülés után nem képesek feltölteni a szívet. Kevesebb sejtciklus gén volt aktív az iCM-ekben. Ezenkívül a kutatók azt találták, hogy egy közös sejtciklus gén csökkent expressziója az iPSC-CM-ekben a felnőttek szívéhez hasonlóbb szarkómás szerveződést eredményezett.

Ez a tanulmány kiemeli a betegspecifikus kardiomiociták előállításakor alkalmazott különféle újraprogramozási technikák fontosságát. A választott technika befolyásolhatja a keletkezett kardiomiociták molekuláris jellemzőit. A legjobb megközelítés valószínűleg az egyes vizsgálatok kívánt eredményeitől függ.

Qian elmondta: "Kutatásunk megalapozza a betegspecifikus szívizomsejtek klinikai vonatkozásokban történő előállításának különböző megközelítései előnyeinek és hátrányainak megértését, például a betegség modellezését, a gyógyszerek szűrését és végül az emberi szívizom helyreállítását sérülések, például szívbetegségek után. támadások. "