Terápiás gyógyszerellenőrzés az adagolás módosítására a kóros elhízásban - egy régi módszertan új alkalmazása

Queenslandi Egyetem Orvostudományi Iskola Southside, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Orvosi osztályok

Dr. Jennifer H. Martin, klinikai gyógyszerész és orvos, 33. épület, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba 4102, Queensland, Ausztrália. Tel .: +61 7 3176 3159. Fax: +61 7 3176 5663. E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Queenslandi Egyetem Orvostudományi Iskola Southside, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Orvosi és Állatorvos-tudományi Intézet, Dél-Ausztrália Patológia, Dél-Ausztrália, Ausztrália

Queenslandi Egyetem Orvostudományi Iskola Southside, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Fertőző betegségek, Alexandra hercegnő kórház

Queenslandi Egyetem Orvostudományi Iskola Southside, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Orvosi osztályok

Queenslandi Egyetem Orvostudományi Iskola Southside, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Orvosi és Állatorvos-tudományi Intézet, Dél-Ausztrália Patológia, Dél-Ausztrália, Ausztrália

Queenslandi Egyetem Orvostudományi Iskola Southside, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Fertőző betegségek, Alexandra hercegnő kórház

Absztrakt

Jelenlegi helyzet

Ez az áttekintés nem mindenre vonatkozik egy adott szakterületre vagy terápiás csoportra. A bemutatott információk inkább a klinikai adatok hiányával kapcsolatos aggodalmainkat mutatják be ezen a területen, két olyan klinikai területet tárgyalva, ahol a kóros elhízás kezelése gyakran meghaladja a bizonyítékokat, az antimikrobiális szerek és a kemoterápia. Ha rendelkezésre állnak, farmakokinetikai (PK) adatokat adtunk hozzá, de vigyázzunk arra, hogy amíg a megváltozott kinetika klinikai jelentősége összefüggésben áll egy adott betegség hatékonyságával és toxicitásával, addig ezeknek a paramétereknek az adagolásának megváltoztatásával ügyelni kell.

Farmakokinetikai folyamatok

Az elhízásnak számos meghatározása van. A PK-vizsgálatok főként az elhízást határozták meg az ideális testtömeg (IBW) számításai alapján, amelyet a magasságot és a nemet 3 tartalmazó képlet határoz meg, az össztömeg (TBW)> 125% IBW elhízásként és a TBW> 190% IBW mint kóros elhízás. A sovány testtömeg (LBW) az egész test denzitometriájával, bioimpedenciájával vagy antropomorf mérésekkel mérhető vagy becsülhető, amelyek figyelembe veszik a testmagasságot, a súlyt és a nemet, de általában nem elhízott populációból határozhatók meg. Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy mind a testméret, mind az összetétel befolyásolja egyes PK paramétereket 4. Az elhízásban leginkább érintett PK változók a clearance (CL) és az eloszlás térfogata (Vd) paraméterek, amelyek a gyógyszer vízoldhatóságának mértékétől függően is változnak.

Eloszlás térfogata (V.d)

Annak ellenére Vd fontos változó, klinikai bizonyíték arra, hogy miként lehet mérni a CL és Vd és az adagolás beállítása ritka. Átlagos VA gyógyszerekről jelentett d a nem elhízott populáción alapul, ezért a klinikai gyakorlatban az adagokat néha az elhízáshoz igazítják úgy, hogy mg/kg teljes vagy LBW adagot adnak, a gyógyszer hidro- vagy lipofilicitásának mértékétől függően. Ez a gyakorlat azonban mind a lipo-, mind a hidrofilitás fokának pontos ismeretétől, valamint attól a feltételezéstől függ, hogy az IBW feletti többletsúly nagy része zsír, ami félrevezető 5. Az egyes gyógyszerek további kémiai tulajdonságai, például a pKa, befolyásolják, hogy a gyógyszer diffundál-e a zsírszövetekbe, amelyek olyan tényezők is változhatnak, amelyek a beteg egészségi állapotától (például pH-jától) vagy társbetegségeitől függően változhatnak. Általában a legtöbb lipofil gyógyszer esetében a Vd növekszik az elhízás a zsírkötés miatt, még a testtömeg beállítása után is. Vannak azonban más releváns tényezők, ideértve a plazmakomponensekhez, a fehérjékhez, a zsír- és sovány szövetekhez való relatív kötődést, a zsírszövetbe történő véráramlást, valamint azt, hogy a zsírszövet zsigeri vagy szubkután, barna vagy fehér-e 4. Általában a Vd nem feltétlenül korrelál a TBW-vel.

Noha nem intuitív, az elhízás és az ebből eredő sovány testtömeg 7 és a testvíz 8 növekedése valójában a hidrofil gyógyszerek szérumkoncentrációjának csökkenését eredményezheti a májban és a vesékben a korai elhízás esetén megnövekedett véráramlás miatt. A sovány testtömeg, megnövekedett elhízás, szintén korrelál a 4, 9 metabolikus és clearance szervek méretével és funkciójával .

Tisztaság

Az, hogy a populáció elhízott vagy kórosan elhízott, befolyásolhatja a CL-t, pl. nem volt különbség a ciprofloxacin és a gentamicin CL-jében az elhízott egyének és a normál testtömegűek között, de a vankomicint kórosan elhízott populációban a CLcr .

Egyéb PK paraméterek

Fehérjekötés (PB) A PB elméleti jelentősége az, hogy befolyásolhatja a gyógyszerek szöveti és vérsejt-mozgását, és befolyásolhatja a TDM eredmények értelmezését is. Elhízás esetén a plazmakötő fehérjék, például az albumin és az α1-sav-glükoprotein koncentrációjának változásáról számoltak be. Azt azonban, hogy ennek klinikai jelentősége van-e vagy sem, még be kell mutatni 3. Számos lipofil gyógyszerrel végzett vizsgálat valójában megmutatta, hogy a kötődésnek nincs-e klinikai hatása a 15, 16-os elhízásban, vagy nem mért klinikai jelentősége 17, 18 .

Abszorpció A gyógyszer felszívódásának és az elhízásnak a hatásaira vonatkozó adatok korlátozottak. Az elhízásban az abszorpció változásait jósolják a máj 3 CYP4 expressziójának megfigyelt változásai, a megnövekedett testfelület és a megnövekedett szívteljesítmény, valamint a bél fokozott perfúziója miatt. Az eddigi vizsgálatok azonban nem mutattak klinikailag releváns különbséget 19 .

Az elhízás farmakodinamikai hatásai

Véráram

A zsírszövet számos módszerrel mérhető, például PET szkennelés vagy 133 Xe mosás. Normál testzsírral rendelkező embereknél a zsír áramlása csak a szívteljesítmény 5% -át teszi ki (szemben a sovány szövetek 20% -ával). Az elhízott embereknél azonban csökken a zsír véráramlása, és az étkezés utáni zsíros véráramlás tovább csökken, mint a nem elhízott embereknél 20, ami valószínűleg inzulinrezisztenciával és fokozott érellenállással jár.

Szívteljesítmény

A szervi és a lágyrész perfúzióját befolyásoló szívteljesítményt az elhízás változóan befolyásolhatja. Kezdetben az elhízás hiperdinamikus rendszert okoz, megnövekedett szívteljesítménnyel és vérmennyiséggel 19. Az adipozitás azonban növeli az érellenállást, és idővel strukturális változásokhoz vezet a szívben, és végül szívelégtelenségben 19. Ez befolyásolja a bél és a lágyrész véráramlását. Bár a kilökődési frakció mérése általában nem szükséges önmagában elhízott személy fertőzésének esetében klinikai bizonyíték hiányában ajánlott a szívműködés kérdésének figyelembe vétele a farmakokinetikai változókon, és adott esetben kiigazítás.

Egyéb farmakokinetikai/dinamikai paraméterek

A kor végletei A gyermekgyógyászat egy másik csoport, amelyet a Pharma és a szabályozási világ általában elhanyagolt. A tapasztalatok segítettek abban, hogy mg kg −1 vagy BSA és a TDM alkalmazása esetén megfelelő-e az adagolás. Meg kell jegyezni, hogy az Egészségügyi Világszervezet a BMI-t használja az elhízás definíciójaként 1, 21. Az elhízás növeli az irodalmi hiányosságokat, amelyeket jelenleg a gyermekgyógyászati adagolási területen tapasztalunk. A probléma súlyosbodik, mivel az általános népességben növekszik a túlsúlyos gyermekek aránya. Vannak kialakulóban lévő modellező tanulmányok 22, amelyek jelentősen hozzájárulnak ehhez a területhez, de ennek és a gyermekgyógyászatban, különösen a gyermekkori elhízásnak a klinikai eredményeinek kombinációjára nagy szükség van. Ez az ajánlás az elhízott idős betegek esetében is érvényes, bár az alsósúlyú idősekről újabb szakirodalom áll rendelkezésre 23 .

Etnikum Bizonyíték van arra is, hogy az etnikai hovatartozás további hatással lehet az elhízás ismert PK-hatásaira, talán a gyógyszer-metabolizáló enzimekre gyakorolt PGx-hatások miatt 24. Metabolikus különbség a metabolikus enzimaktivitásban (CYP 3A, 2D6 és 1A2) afroamerikai elhízottaknál vs. normál testsúlyú gyermekeket jelentettek 23 .

Kritikus betegség és elhízás Az intenzív ellátás beállítása betegesen elhízott betegeknél egy másik új jelenség, új adagolási kérdések merülnek fel. Bár ezeknek a betegeknek sajátos klinciális kihívásaik vannak a diagnózis és a kezelés terén, sürgősen szükség van a farmakoterápia területére vonatkozó vizsgálatokra. Az antimikrobiális terápiát ICU-környezetben vizsgáló csoportok készek klinikailag releváns irányelvek kidolgozására 25 .

Specifikus terápiás területek, ahol az elhízás esetén a TDM hasznos lehet

Kemoterápia

Az elhízott rákellenes szerek kezdeti és fenntartó dózisainak pontos kiválasztása az onkológiában különösen nagy kihívást jelent. Jellegzetesen toxikus hatásuk miatt a klinikusok kiegyenlítik a nagy dózisok kockázatát és a potenciálisan rosszabb kezelési eredményeket, ha a dózisok viszonylag nem megfelelőek a testmérethez. Annak ellenére, hogy a populációban nagy az elhízás gyakorisága, meglepő módon az elhízás klinikai hatását kemoterápiával összefüggésben csak minimálisan vizsgálták felnőtteknél, és még kevésbé gyermekeknél, bár számos olyan tanulmány készült, amely más terápiákkal vizsgálta az elhízás teljes testének kitettségét. amely extrapolálható a kemoterápiára 26. Mivel klinikailag érvényes irányelveket nem dolgoztak ki, az orvosok az elhízottaknál gyakran kiszámítják a szükséges dózist a TBW helyett. Ennek tényleges klinikai hatása azonban aggasztja a helyi orvosokat (személyes kommunikáció Maree Colissimo, Princess Alexandra Kórház).

A legtöbb rákellenes szer dózis kiszámításának jelenlegi gyakorlata a BSA-ra épül m 2 -ben. Számos onkológiai szolgálat azonban később úgy döntött, hogy az elhízottak kezelésénél „behatárolja” a kemoterápiás adagokat 2,0 m 2 BSA mellett 27. A legutóbbi tanulmányok azonban kimutatták, hogy a túlsúlyos és elhízott, 27-33-os emlődaganatos betegek szisztematikus aluladagolása, amely a betegek 40% -ánál fordul elő, hozzájárulhat a gyengébb túlélési arányhoz, különösen az ösztrogénreceptorral rendelkezők körében ) - negatív daganatok 34. Az állatokra vonatkozó adatok megerősítik, hogy egerekben „fedett” BSA adagolása 36% -kal kisebb AUC-t eredményezhet, mint a nem elhízott kontrolloknál 35. Sok humán vizsgálat mutatja a káros PK-profilokat elhízott, 36-38 kemoterápiában szenvedő betegeknél .

Úgy tűnik, hogy a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) szorosabban korrelál a farmakodinamikával, mint a BSA egységenkénti dózisa. Különösen a karboplatin AUC-vezérelt beadását vizsgálták alaposan, képletek és korlátozott mintavételi modellek alapján a karboplatin 36-39 AUC-jának előrejelzésére. Az AUC és a farmakodinamika kapcsolatát más rákellenes szerek esetében is vizsgálták, például fluorouracil, topotekán, etopozid, ciszplatin és buszulfán esetében, de mind kevésbé, mint a karboplatin esetében.

Egy további pont magában foglalja azt a tényt, hogy a jelenlegi klinikai gyakorlat több kemoterápiás szer alkalmazását foglalja magában, gyakran más adagolási rendben vagy nagyobb adagolási rendben, mint az eredeti vizsgálatokban tanulmányozták. Ez felméri a farmakokinetikát önmagában, az elhízásban pedig még nagyobb kihívást jelent.

Noha az onkológiában a TDM költséghatékonysági elemzése még nem készült el, hangsúlyt kell fektetni arra, hogy az ilyen beavatkozások miként alkalmazhatók a klinikailag leghasznosabb módon 40, különösen, ha újabb és drágább gyógyszerek válnak elérhetővé. Bár további modellezési tanulmányok kiegészíthetik a szakirodalmat a kezdeti dózis-útmutatás tekintetében, ezeknek az adatoknak klinikailag releváns végpontokat alkalmazó klinikai vizsgálatokból kell származniuk. Ezek a végpontok ezután vezérelhetik a költséghatékonyság elemzését.

Antimikrobiális szerek

Az elhízásnak számos hatása van a betegség kimenetelére, közvetlenül és közvetve a gyógyszerekre gyakorolt hatása révén. Például a fertőzött betegek kimenetele sokkal rosszabb, ha az elhízás a láb ödémája, a rossz mobilitás és más hasonló tényezők miatt jelentkezik 41. Ezenkívül az elhízás az antibiotikumok esetében eltérő módon befolyásolhatja a baktericid indexet, PK/PD faktoruktól függően. Például a β-laktámok esetében a kórokozó MIC feletti százalékos idő tűnik a kritikus meghatározó tényezőnek a hatékonyság meghatározásában, a CL gyógyszer fontos PK faktor ebben. Hasonlóképpen a in vivo A zsírral (különösen a kötény cellulitiszével) megrostolt lágyrész MIC-értéke valószínűleg eltér a standardtól in vitro koncentráció 42 .

A vankomicin és az aminoglikozidok azok az antibiotikumok, amelyekről az elhízás hatásaira vonatkozó klinikailag legerőteljesebb információk állnak rendelkezésre. A vankomicinnel ismert VA d és a CL megnövekedett, és a TBW-vel, nem pedig az LBW 43-45-tel korrelálnak az adagolási intervallummal a mért vagy becsült (a figyelmeztetések tudatában) vesefunkció alapján 46. Ma már felismerték, hogy az adagolás megfelelősége a hatékonyság fontos meghatározója, a kumulatív toxicitás kevésbé fontos szempont a monitorozás során.

Az elhízás terén az aminoglikozidok a legszélesebb körben tanulmányozott antimikrobiális szerek. Általánosan elfogadott, hogy a megfelelő kezdeti empirikus dózisszámítás kritikus a gyógyszer korai magas csúcskoncentrációjának eléréséhez, amely közvetlenül korrelál a kórokozó maximális elpusztulásával. A későbbi dózismódosítás kritikus fontosságú a kumulatív nephro- és oto-toxicitás elkerülése érdekében. A vankomicinnel ellentétben ezek az erősen poláros gyógyszerek rosszul hatolnak be a zsírszövetbe, és a TBW alkalmazása nem kívánt túladagoláshoz vezethet. A kiszámított IBW alkalmazását elhízott betegek kezdeti dózisának módosítására számos korrekciós tényezővel vizsgálták, például a számított IBW 47-hez hozzáadott testsúlyfelesleg 0,43-szorosával. A felhalmozódás és a toxikus mellékhatások elkerülése érdekében a TDM kritikus, ha néhány napon túli használatra van szükség. Sok hatóság most azt javasolja, hogy váltson kevésbé toxikus anyagra, ha egy kórokozót izoláltak és az érzékenységet meghatározták 48 .

Az ertapenemmel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a bakteriosztatikus cél elérésének valószínűsége (T> MIC 20%) kevesebb, mint 10% azoknál az embereknél, akiknek BMI ≥ 40 kg m −2 14. Az AUC: MIC arány az a PK/PD kimenetel, amely a fluorokinolon terápia során leginkább az antimikrobiális és klinikai eredményekkel társul, az elhízás növeli a fluorokinolon CL-értékét és jelentősen csökken Cmax és AUC. Ezért ajánlott a ciprofloxacint IBW-re adagolni, plusz a TBW-IBW 45% -át 49. Egy másik ajánlás a ciprofloxacin TBW-re történő adagolása volt. Ez azonban retrospektív és modellezett adatokon alapult, és nem biztos, hogy pontos.

A daptomicint, a Gram pozitív kórokozók ellen aktív újabb lipopeptid antibiotikumot elhízott betegeknél tanulmányozták, és hasonlóan a vankomicinhez, a TBW szerinti adagolás úgy tűnik, hogy fenntartja vagy kissé növeli a kívánt AUC: MIC arányt, amely a legjobb PK/PD paraméter megjósolni ennek a szernek az 50, 51 hatékonyságát .

Más újabb szerek hasonló tanulmányokat végeztek kis számú elhízott betegnél, aminek eredményeként úgy tűnik, hogy a legtöbb szer PK profilja viszonylag egyedülálló az adott szerre, és a gyógyszerosztályokra alkalmazható átfogó szabályok nem lesznek megvalósíthatók, ezért az egyensúly megdöntése a TDM kívánatossága felé az adagolás megfelelőségének biztosítása érdekében. Ez nem olyan fontos a magas terápiás indexű szereknél, ahol a szükségesnél jóval meghaladó nagy dózisok adhatók kritikus helyzetekben, kevés túladagolástól tartva.

További problémák merülnek fel, beleértve az elhízott állapotokban a kritikus gondozásban alkalmazott gyógyszereket, beleértve a szepszist (hiperfiltráció), a koszorúér-ellátást, az elhízott szervelégtelenséget (pl. Pneumococcus meningitis) és az elhízott penicillin allergiát.

Honnan innen?

A mindennapi fegyverzetünkben alkalmazott gyógyszerek közül soknak PK folyamatai vannak, amelyek a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a beteg egészségi állapotától függően változnak. Az elhízás további tényezőt jelent, amely befolyásolja a kábítószer-expozíciót. Míg a lipofilicitás mértékéről stb. Szóló táblázatok hasznosak, klinikai bizonyítékokra nagyon szükség van annak igazolására, hogy a hipotetikus tényeket egy valóban élő elhízott beteg igazolja. Valószínűleg szükség van TDM-re azoknál a gyógyszereknél, amelyek egyértelmű összefüggésben vannak a koncentráció és a hatás között, megfelelő postanalitikai tanácsokkal az értelmezéssel kapcsolatban.

Következtetés

Az elhízott emberek gyógyszereinek legmegfelelőbb adagolási rendje gyakran nem ismert. A helyzetet súlyosbítja az elhízott gyermekek, az elhízott szervelégtelenségben szenvedő betegek, a kritikusan beteg és az elhízott, β-laktám allergiás emberek. Úgy gondoljuk, hogy az mg kg −1 és az egyforma felírási stratégia egyaránt elavult, mivel a betegek egyéni testmérete és összetételének jellemzői valószínűleg klinikailag jelentősen befolyásolják a farmakokinetikai paramétereket. Továbbá, a felnőttek terápiáinak adagolásának az egyes betegek antropomorf tulajdonságaihoz történő igazítása javíthatja a hatékonyságot, csökkentheti a toxicitást és a költségek korlátozását. Ahelyett, hogy bonyolult, matematikai adagolási rendeket dolgoznának ki, amelyek kétségtelenül lehetségesek a gyógyszertári adagolási rendszerek kifejlesztésével, általános ökölszabály, hogy a gyógyszerek adagját a testmérethez igazítsák, tudva valamit a gyógyszer lipofilitásáról, testösszetételéről és a TDM használata útmutatásként szintén hasznos lehet.

Úgy gondoljuk továbbá, hogy át kell tekinteni az összes farmakokinetikai adatot annak érdekében, hogy meghatározzuk azokat az adagolási kiigazításokat, amelyeket jelenleg a gyógyszerek adagolásához a testtömeg-eloszlás legmagasabb tartományában alkalmaznak. További, farmakokinetikai modelleken alapuló későbbi szimulációs vizsgálatok hasznosak lehetnek. Végül a testméret és az összetétel szempontjából szükséges dózismódosítások meghatározása létfontosságú részévé válhat az új gyógyszerfejlesztés folyamatának, és az engedélyezés előtt a szabályozó hatóságoknak fel kell tüntetniük őket.

Versenyző érdekek

Nincsenek versengő érdekek, amelyeket deklarálni kellene.