Hosszú távú kockázatok splenectomia után 8149 rákmentes amerikai veterán között: kohorszos vizsgálat, akár 27 éves követéssel

Sigurdur Y. Kristinsson

1 Izlandi Egyetem Orvostudományi Kar és Hematológiai Tanszék, Landspitali Nemzeti Egyetemi Kórház, Reykjavik, Izland

Gloria Gridley

2 Rákepidemiológiai és genetikai osztály, Nemzeti Rákkutató Intézet, NIH, Bethesda, MD, USA

Robert N Hoover

2 Rákepidemiológiai és genetikai osztály, Nemzeti Rákkutató Intézet, NIH, Bethesda, MD, USA

David Check

2 Rákepidemiológiai és genetikai osztály, Nemzeti Rákkutató Intézet, NIH, Bethesda, MD, USA

Ola Landgren

2 Rákepidemiológiai és genetikai osztály, Nemzeti Rákkutató Intézet, NIH, Bethesda, MD, USA

3 Rákkutató Központ, Nemzeti Rákkutató Intézet, NIH, Bethesda, MD, USA

Társított adatok

Absztrakt

Bevezetés

Korábban a lépet szükségtelennek tartották az élet számára. Ma már tudjuk, hogy a lép egy retikuloendoteliális szerv, amely fontos hematológiai és immunológiai funkciókkal rendelkezik, beleértve a baktériumok vérből történő eltávolítását és bizonyos kórokozókra adott immunválaszok létrehozását. 1

Bár a hasi traumát követő lépmegőrzés és a lépmegőrző műtéti beavatkozások jelentős figyelmet kaptak az elmúlt években, az Egyesült Államokban még mindig évente 2 (minden okból) 22 000 lépműtétet végeznek. 3 A legtöbb kórházban a trauma és az esetleges splenectomia marad az elsődleges jelzés; traumás betegeknél azonban a lép eltávolítása egyre ritkább a lépkárosodás konzervatívabb, nem operatív kezelése következtében. 3 A leggyakoribb orvosi javallat egy hematológiai rendellenesség, például autoimmun hemolitikus anaemia.

A 4–14 splenectomia legismertebb szövődményei a főként kapszulázott organizmusok által okozott bakteriális fertőzések, de más típusú fertőzések is előfordulnak, beleértve a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéseket is. 15 - 17 Immunológiai és hematológiai rendellenességeket is leírtak, ideértve a depressziós fagocita aktivitást, az immunoglobulin M (IgM) termelésének csökkenését, a depressziós T-sejtek működését, valamint a leukocytosisot és a trombocitózist, amelyek mind hozzájárulhatnak a késői szövődmények kialakulásához. 4, 18 - 21 A splenectomia utáni fertőzések halálos kimenetelűek lehetnek, különösen fiatalabb, rosszindulatú betegségben szenvedőknél és a splenectomiát követő első években. 5, 6, 8, 9

Újabban a vénás tromboembólia felértékelődött a splenectomia további lehetséges szövődményeként, 9, 22, 23, bár egyes tanulmányok szerint nincs túlzott kockázat. 24 A portális vénák trombózisáról számoltak be leggyakrabban, 25–27, míg más típusú tromboembólia kockázata rosszul meghatározott.

Nem világos, hogy a splenectomia növeli-e a rák kialakulásának kockázatát. Mind a patkány, mind az egér modellben a splenectomia a rosszindulatú daganat indukciójának jelentős növekedésével, 28, 29, valamint a perifériás vér limfocitaszámának csökkenésével társult a tumor beoltása után egér modellben. 30 Néhány, 9, 31, de nem minden, 10, 32 epidemiológiai vizsgálatban a splenectomia a rák kialakulásának túlzott kockázatával társult. Ezen vizsgálatok fontos korlátja, hogy hiányzik a splenectomia előtti rosszindulatú daganatos betegek kizárása.

A splenectomia hosszú távú kockázataival kapcsolatos ismereteink bővítése érdekében elvégeztük az eddigi legnagyobb utóvizsgálatot rákmentes alanyokról, akik ezen az eljáráson estek át. A Veterans Affairs (VA) kórházakba felvett több mint négy millió férfi katonai veteránból 8149 rákmentes veteránt azonosítottunk, akiken splenectomia történt, akár 27 éves nyomon követéssel. Ebben a kohorszban a splenectomiát követő fertőzések, tromboembólia és rosszindulatú daganatok kórházi kezelésének mintáit értékeltük.

Mód

Vizsgálati populáció

Az USA népszámlálási adatai alapján becslések szerint 30 millió veterán volt jogosult felvételre a VA kórházakba a vizsgálati időszak alatt. 33 A VA adatbázist korábban leírták. 34, 35

Ebben a tanulmányban splenectomizált betegeket azonosítottak a kórházi mentesítés összesítő nyilvántartásából [kódolva a Nemzetközi Betegségek Osztályozása (ICD) USA-verziójának 8. és 9. változatában: ICD8 45.1, ICD9 41.2, 41.43, 41.5] és részt vettek a vizsgálatban (n = 8,149). A fordított kauzalitás (vagyis a nem detektált, splenectomiát igénylő rák) hatásának minimalizálása érdekében minden elemzést azokra az egyénekre korlátoztunk, akiknek az első VA-mentesítése splenectomiával legalább egy évvel az első kórházi kezelés előtt történt, felsorolva a rák diagnózisát. Így a betegeket a kezdeti kórházi elbocsátás után 1 évvel a fertőzés, tromboembólia, rosszindulatú daganat, halál vagy a vizsgálat befejezésének első diagnózisáig követték, attól függően, hogy melyik következik be először. A fertőzés, a tromboembólia vagy a rosszindulatú daganat (azaz a látencia) kialakulásának idejét úgy becsültük meg, hogy a fertőzés, a tromboembólia vagy a rosszindulatú daganat diagnózisát felsoroló első kórházi kezelés dátumát kivonva a splenectomiát felsoroló első kórházi kórházból a mentés dátumát levontuk.

A halál dátumait a Társadalombiztosítási Igazgatóság halandósági aktáihoz való rekordösszekötés alapján állapították meg. Ilyen összekapcsolódás esetén a halálesetek jelentése 96% -ban teljes. 36 A vizsgálatba kiválasztott 8149 splenectomizált férfi közül 6731 volt alkalmas arra, hogy megfeleljen az Országos Halálindexnek (1979. január 1-jétől él). Ezenkívül kiválasztottunk egy véletlenszerű mintát (n = 6731) a jogosult VA kohorszból, hogy megfeleljen ezeknek a betegeknek faj és születési év alapján (1: 1 minta). Az Országos Halálindex halotti anyakönyvi kivonatot adott a lépben végzett férfiak és az egyeztetett kontrollok számára (n = 13 462).

Statisztikai analízis

Asztal 1.

A fertőzés okozta kockázat és halálozás

A kórházi kezelés kockázata a fertőzések és a fertőzések okozta halálozás miatt a 2. táblázatban látható. A splenectomizált betegeknél szignifikánsan megnőtt a pneumococcusos tüdőgyulladás (RR = 2,06; 95% CI 1,85–2,30), másképpen nem meghatározott tüdőgyulladás (RR = 1,94; 95% CI 1,84–2,04), agyhártyagyulladás (RR = 2,44; 95% CI 1,77) kockázata –3,38) és szeptikémia (RR = 3,38; 95% CI 3,12–3,67). A splenectomizált betegeknél a tüdőgyulladás (95% CI 1,20–2,08) és a septicemia (95% CI 1,80–5,06) halálozási kockázata 1,58-szoros és 3,02-szeres volt. A kockázat és a mortalitás fajonkénti elemzése során a splenectomiánál/belépéskor (1969–1979 versus 1980–1996), a splenectomiánál/belépőnél az életkor (az 50 év felettieknél alacsonyabb), csak traumás betegeknél (n = 1831) és a betegeknél egy korábbi autoimmun betegség (n = 1843) esetén a kockázatbecslések lényegében azonosak voltak minden alcsoportban (online kiegészítő S1 és S2 táblázat). A látencia (a splenectomia és az azt követő fertőzés közötti idő) alapján végzett elemzésekben a fertőző betegségek kockázata több mint 10 évvel a splenectomia után még mindig jelentősen megemelkedett (3. táblázat). A fertőzések okozta halál kockázata szintén jelentősen megnőtt a splenectomia után több mint 10 évvel.

2. táblázat.

Kórházba kerülés (SIR) és halálozás kockázata (SMR) a splenectomiát követő kiválasztott fertőző és tromboembóliás állapotok miatt.

3. táblázat.

Kórházba kerülési kockázat (SIR) a splenectomiát követő kiválasztott fertőző és tromboembóliás állapotok miatt, látencia alapján.

A tromboembólia okozta kockázat és halálozás

A 2. táblázat a tromboembóliás betegség és a kapcsolódó halálozás kórházi kezelésének kockázatát mutatja be. A splenectomizált betegeknél fokozott volt a mélyvénás trombózis (RR = 2,18; 95% CI 1,99–2,40) és a tüdőembólia (RR = 2,24; 95% CI 1,97–2,55) kialakulásának kockázata, de nem akut miokardiális infarktus, koszorúér-betegség vagy iszkémiás stroke. A splenectomizált betegeknél a tüdőembólia (RR = 4,53; 95% CI 1,92–10,73) és a koszorúér-betegség (RR = 1,44; 95% CI 1,07–1,92; 4. táblázat) halálának kockázata is megnőtt. A kockázatbecslések nem különböztek szignifikánsan a kockázat és a mortalitás latencia (3. táblázat), faj, naptári év és életkor szerinti elemzésekor a splenectomiánál/belépésnél (az adatokat nem közöljük), csak traumás betegeknél és korábbi autoimmun betegségben szenvedőknél (Online kiegészítő S1 és S2 táblázat).

4. táblázat.

Kórházba kerülés (SIR) és halálozás kockázata (SMR) a splenectomiát követő kiválasztott hematológiai és szilárd daganatok miatt.

A rosszindulatú daganatból eredő kockázat és halálozás

A nyomon követés során összesen 1094 (13%) splenectomizált beteget diagnosztizáltak rákkal. Amint a 4. táblázat mutatja, a rák kockázata megnövekedett (RR = 1,51; 95% CI 1,42–1,60). Különösen a bukkális (RR = 1,26; 95% CI 1,00–1,58), a nyelőcső (RR = 1,60; 95% CI 1,12–2,27), a máj (RR = 1,88; 95% CI 1,22–2,89) esetében volt szignifikánsan magasabb a kockázat. vastagbél (RR = 1,33; 95% CI 1,01–1,76), hasnyálmirigy (RR = 1,87; 95% CI 1,27–2,75), tüdő (RR = 1,24; 95% CI 1,09–1,40) és prosztatarák (RR = 1,26); 95% CI 1,06–1,48), valamint a nem Hodgkin-limfóma (RR = 3,21; 95% CI 2,47–4,17), Hodgkin-limfóma (RR = 3,74; 95% CI 2,01–6,97), mielóma multiplex (RR = 1,82; 95% CI 1,08–3,07), akut mieloid leukémia (RR = 6,04; 95% CI 3,92–9,29), krónikus limfocita leukémia (RR = 2,86; 95% CI 1,80–4,55), krónikus mieloid leukémia (RR = 5,81; 95% CI 3,54–9,51), és bármilyen leukémia (RR = 5,20; 95% CI 4,23–6,39).

Továbbá a splenectomizált betegeknél nagyobb volt a halálozás kockázata bármely rák miatt (RR = 1,53; 95% CI 1,36–1,73); különösen a máj (RR = 1,8; 95% CI 1,20–3,13), a hasnyálmirigy (RR = 2,18; 95% CI 1,20–3,98) és a tüdőrák (RR = 1,32; 95% CI 1,10–1,59), valamint a nem Hodgkin-limfóma (RR = 4,69; 95% CI 1,97–11,18) és bármely leukémia (RR = 2,45; 95% CI 1,36–4,42). A kockázatbecslések és a faj, naptári év és életkor szerint rétegzett elemzés során a splenectomia/belépéskor, valamint a traumás betegekre korlátozott elemzések során a kockázatbecslések lényegében megegyeztek az általános mintával. A korábbi autoimmun betegségben szenvedő betegekre korlátozott érzékenységi elemzések során a kockázatok is hasonlóak voltak, azzal a különbséggel, hogy a hematológiai rosszindulatú daganatok kockázata magasabb volt (S3 és S4 online kiegészítő táblázat). A korábbi autoimmun betegségben szenvedő betegek kizárásával a rosszindulatú daganatok kockázata továbbra is jelentősen megemelkedett (S3 és S4 online kiegészítő táblázat).

A látencia szerint rétegzett elemzésekben a legtöbb rosszindulatú daganat kockázata általában a splenectomiát követő első 2–5 évben volt a legmagasabb. Több mint 10 év elteltével azonban továbbra is jelentősen megnőtt a nyelőcső-, máj- és tüdőrák, valamint a non-Hodgkin-limfóma, a Hodgkin-limfóma, az akut myeloid leukémia, a krónikus limfocita leukémia, a krónikus myeloid leukémia és az esetleges leukémia ( 5. táblázat).

5. táblázat.

Kórházba kerülés (SIR) kockázata a kiválasztott hematológiai és szilárd daganatok következtében splenectomiát követően, látencia alapján.

Vita

Ez a több mint négy millió amerikai veterán részvételével végzett nagy tanulmány számos fontos megfigyelést tett lehetővé. 8 149 rákmentes veterán alapján, akiken splenectomiát hajtottak végre, az adatbázis összes többi alanyához viszonyítva a fertőzések, a tromboembólia és a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatát figyeltük meg. Továbbá megnövekedettnek találtuk e rendellenességek által okozott halálozás teljes kockázatát. A megnövekedett kockázatok a splenectomia után több mint 10 évvel is fennálltak.

A splenectomizált betegeknél a pneumococcusos tüdőgyulladás, más tüdőgyulladások, agyhártyagyulladás és szeptikémia kockázata 2-3-szor nagyobb volt. Köztudott, hogy a splenectomizált betegeknél fokozott a fertőzések kockázata a Gram-pozitív kapszulázott baktériumok, köztük a Streptococcus pneumoniae, a Neisseria meningitides és a B típusú Haemophilus influenza miatt. 4 - 14 Nem rendelkezünk információkkal az alapul szolgáló kórokozóról, de nagy a közösségben szerzett tüdőgyulladásokat és agyhártyagyulladásokat a tokozott mikrobák okozzák. 38, 39 A septicemia túlzott kockázatát Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok okozhatják, amint arról korábban beszámoltunk. 15 - 17 Vizsgálatunkban és másokban a kockázat és a mortalitás mintázata jelzi a pneumococcus elleni oltás fontosságát ebben a betegcsoportban. Korábban kimutattuk, hogy az immunhiányos egyéneknél és azoknál a betegeknél, akik krónikus limfocita leukémia vagy Hodgkin-limfóma miatt lépi át a lépet, csökkent az antitestszint. Ezeknél a betegeknél szükség lehet az antitestszintek újbóli értékelésére annak megállapítása érdekében, hogy szükség van-e új oltásra. Ezenkívül az oltásra rosszul reagáló betegek számára előnyös lehet a profilaktikus penicillin 41 vagy azonnali antibiotikum-kezelés láz vagy fertőzés egyéb jelei esetén. 42

Megtaláltuk a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia kétszeresen megnövekedett kockázatát a splenectomiát követően, valamint 4,5-szeresét és 1,4-szeresére a halálozás kockázatát a tüdőembólia és a koszorúér-betegség miatt. Ezek a szövődmények egy hiperkoagulálható állapot utáni splenectomia és egy átmeneti trombocitózis miatt jelentkeznek. Az alapmechanizmusok magukban foglalhatják a vérlemezkék aktiválódását, az endothelium zavarát és aktiválódását, valamint a megváltozott lipidprofilt. 3 Vizsgálatunkban a trombózis kockázata nemcsak a lépmûtétet követõ azonnali idõszakban, hanem a beavatkozást követõen több mint 10 évvel is megemelkedett, ami egész életen át tartó érzékenységi állapotra utal. A svéd mortalitási vizsgálatban a vénás tromboembólia következtében bekövetkezett halál jelentős, 3-5-szörös növekedését figyelték meg splenectomizált betegeknél, de késleltetési elemzéseket nem mutattak be. 9.

Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük a splenectomiával járó hosszú távú szövődményekkel. A lép laparoszkópos eltávolítását egyre inkább alkalmazzák, és kevesebb azonnali szövődményekkel jár, mint a nyílt műtét. 44, 45 A fertőzések, a trombózis és az esetleg rosszindulatú daganatok jelentős kockázatát mérlegelni kell a lépműtét előnyeivel. A splenectomizált betegeket be kell oltani és empirikus antibiotikumokat kell kapniuk a nemzetközi irányelvek szerint. A rosszindulatú daganat kialakulásának kockázatának esetleges növekedése azt sugallja, hogy az aszpléniás betegeknek egész életen át kell felügyelniük a rákot.

A jelenlegi vizsgálat erősségei közé tartozik a nagy méret a betegek populációjában, akik viszonylag stabil és szabványosított orvosi ellátásban részesülnek, amely társadalmi-gazdasági helyzetüktől függetlenül az amerikai veteránok számára biztosított. Az orvosi diagnózisokat orvosi dokumentumokból nyerték, és ezért nem voltak felidézhetőek. A vizsgálati alanyokat legfeljebb 27 évig követték nyomon, így az incidensek száma és a halálozási eredmények magasak voltak. Ezenkívül számos érzékenységi elemzést végeztek, ideértve az összehasonlíthatóságot az idő, az életkor, a faj, valamint az autoimmun betegség vagy trauma diagnózisával diagnosztizált betegek részcsoportjain, az általános eredmények megváltoztatása nélkül. A vizsgálat korlátai között szerepel az egyes betegek klinikai és laboratóriumi adatainak hiányossága (beleértve az oltási státuszt is), a rák lehetséges alulbecsülése az esetek passzív, nem aktív megállapítása miatt, valamint a rák diagnózisainak független validálásának hiánya. Korábban azonban nagyon magas érvényességet találtunk a rák diagnózisára vonatkozóan a VA-mentesítési nyilvántartásokban. 46, 47

Összefoglalva azt tapasztaltuk, hogy a rákmentes splenectomizált betegeknél nagyobb a fertőzések, a tromboembólia és esetleg a rák kockázata. A kockázatok hosszú késleltetési periódus (> 10 év) után növekedtek, hangsúlyozva az egész életen át tartó követés fontosságát, beleértve az oltást és a tromboprofilaxist. Jövőbeni vizsgálatokra van szükség a rák kockázatainak, a fertőzésre és tromboembóliára való hajlam mögött álló mechanizmusok, valamint a szövődmények megelőzését és kezelését célzó klinikai stratégiák tisztázásához.

Kiegészítő anyag

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük az Egyesült Államok Veterán Egészségügyi Szolgálatának és a Kutatási Igazgatóságának az orvosi igazgatási szolgálatának, hogy a tanulmány alapjául szolgáló adatokat megadta; Robert Bilgrad, az Országos Egészségügyi Statisztikai Központ tanácsaiért és segítségéért a halál okainak összeegyeztetésében; Jay Lubin, a Biostatisztikai Ág, DCEG, NCI, statisztikai tanácsadásért; valamint Dave Campbell, Eric Boyd és Heather Morris (Information Management Services, Inc.) a számítógépes programozási támogatásért.

Lábjegyzetek

A cikk online verziójának van egy kiegészítő függeléke.

Finanszírozás

Ezt a munkát az Országos Rákkutató Intézet (NCI), a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) intramurális kutatási programja finanszírozta, Bethesda, Maryland, USA.

Szerzőség és közzétételek