Hepatocelluláris carcinoma és életmód - alkohol, kávé, diéta, testmozgás, dohányzás

"Az életmód megelőző és terápiás hatása a rákra figyelemre méltó, és kiaknázását tovább kell ösztönözni. A HCC az életmódhoz szorosan kapcsolódó rák. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a fizikai aktivitás csökkenti a különböző karcinómák (nyelőcső, vastagbél, mell, hólyag) kockázatát, tüdő, vese, prosztata, hasnyálmirigy, endometrium és petefészek) "

Journal of Hepatology 2015. szeptember 1

Uttara Saran1,2, Bostjan Humar3, Philippe Kolly1,2 és Jean-Francois Dufour1,2 1Hepatológia, Berni Egyetem, Berni Egyetem, Svájc 2, Klinikai Kutatások Tanszéke És Transzplantációs Sebészet, Zürichi Egyetemi Kórház, Zürich, Svájc

A hepatocelluláris karcinóma többsége a már fennálló krónikus májbetegségekkel szemben fordul elő, amelyeknél végpontként cirrhosis van. Az elmúlt évtizedben nyilvánvalóvá vált az életmód és a májsejtes karcinóma közötti szoros összefüggés. Az energiadús ételek és a mozgásszegény életmód bősége miatt az anyagcsere-állapotok, mint például az elhízás és a diabetes mellitus, globális járványokká váltak. Az elhízás és a cukorbetegség szorosan kapcsolódik az alkoholmentes zsírmáj betegséghez, és emelik a májsejtes karcinóma kockázatát, függetlenül a cirrhózistól. A felmerülő adatok arra utalnak, hogy a fizikai aktivitás nemcsak az elhízást, a cukorbetegséget és az alkoholmentes zsírmájbetegségeket ellensúlyozza, hanem csökkenti a rák kockázatát is. A fizikai aktivitás anyagcserezavarok hiányában jelentős rákellenes hatást fejt ki. Itt bemutatunk egy szisztematikus áttekintést az életmódról és a májsejtes karcinómáról.

A dohányzás többféle rák kialakulásához kapcsolódik, különösen azokhoz, amelyek közvetlenül a füstnek kitett szervekben jelentkeznek. A dohányzás szintén növeli a HCC kialakulásának kockázatát (1. táblázat). A dohányfüst olyan vegyi anyagokat tartalmaz, amelyek rákkeltőként aktiválódnak, ha a májban metabolizálódnak [13]. Lineáris összefüggésről számoltak be a májszövet 4-amino-bifenil-DNS addukt szintje és a HCC kockázata között, amely szintén jelentős volt a kovariánsok, köztük a hepatitis B felszíni antigén státusának kiigazítása után [14]. Egy nagy kínai retrospektív vizsgálatban a dohányosoknál magasabb volt a HCC kockázati aránya, mint a nem dohányzóknál; ez a férfiakra és a nőkre egyaránt vonatkozott, és a kockázat összefügg a cigarettafogyasztás mértékével [15]. Ezt két ázsiai prospektív tanulmány is megerősítette, amelyek igazodtak az alkoholfogyasztáshoz [16], [17]. A rák és táplálkozás európai prospektív vizsgálatának (EPIC) adatai azt sugallják, hogy Európában a dohányzás a HCC esetek közel feléhez járul hozzá, ami valójában több, mint a hepatitis B és C vírusok [18]. Ezenkívül a dohányosoknál, akik HCC reszekción estek át, magasabb volt a kiújulás és a májra jellemző halálozás aránya [19].

Az alkohol cirrhosis kialakulása révén kapcsolódik a HCC-hez. A közzétett bizonyítékok nem támasztják alá az alkohol mint a HCC közvetlen karcinogén szerepét. Az alkohol által kiváltott májbetegség a cirrhosis egyik legelterjedtebb oka, az alkohol által kiváltott cirrhosis pedig a HCC 5 éves, 8% -os kumulatív kockázatával jár együtt [20]. A HCC esélyaránya lineárisan növekszik az alkohol bevitelével, és magasabb DM vagy hepatitis B vagy C vírusos fertőzés esetén [21], [22].

2002 óta, amikor először számoltak be a kávé HCC elleni védőhatásáról [23], a különböző földrajzi területekre, különböző HCC etiológiájú és eltérő kialakítású epidemiológiai vizsgálatok igazolták ezt a megfigyelést. Három metaanalízis, amely Európából és Ázsiából származó tanulmányokat tartalmaz, statisztikailag szignifikáns összefüggést talált a kávéfogyasztás és a körülbelül 40% -kal csökkent májrák kockázat között [24], [25], [26]. A leendő tanulmányok megerősítették a kávéfogyasztás előnyeit. Egy finn dohányosokat felvevő leendő kohorsz arról számolt be, hogy a (forralt vagy szűrt) kávéfogyasztás fordítottan összefügg az előforduló májrákkal [27]. A magas kávéfogyasztók és az alacsony kávéfogyasztók összehasonlítása az EPIC tanulmányban, Bamia et al. csökkent kockázatot talált a HCC-re 0,28 kockázati aránnyal [28]. Végül egy nagy, többnemzetiségű, népességalapú prospektív kohorsz dózisfüggő védőhatást talált a kávéfogyasztásnak [29].

A rendszeres testmozgás csökkenti az energiasűrű étrend túlfogyasztásával járó negatív következményeket, beleértve az inzulinrezisztenciát, a súlygyarapodást és az elhízást [[12], [36], [37]]. Az a felismerés, hogy a fizikai aktivitás megakadályozhatja a rákot is, egyre növekvő érdeklődést váltott ki a kutatás ezen területe iránt.

A testmozgás megelőző előnyei (elsődleges megelőzés)

Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a fizikai aktivitás csökkenti a különböző karcinómák (nyelőcső, vastagbél, mell, hólyag, tüdő, vese, prosztata, hasnyálmirigy, endometrium és petefészek) kockázatát. Míg a kockázatcsökkenés csekélynek tűnik az endometrium [38] és a prosztatarák [39] esetében, az emlők [40], a vastagbél [41] és a tüdőrák [42] esetében kifejezett előny mutatkozott. A fizikai aktivitás akár csökkentheti a tüdőrák előfordulását a dohányzóknál [43], és az emlőrák kockázatát azoknál a BRCA1/2 mutációs hordozóknál, amelyek genetikailag hajlamosak a betegségre [44], ami szemlélteti a testmozgás hatalmas hatását. Egy nagy tajvani kohorsz nemrégiben készült prospektív tanulmányában Wen és mtsai. fokozatos összefüggést figyelt meg a HCC kockázatának csökkenése és a fizikai aktivitás mértéke között [45], ezt a megfigyelést megismételték Behrens és mtsai. [46]. Az elsődleges profilaxis szempontjából a HCC-vel összefüggő mortalitás csökkenni látszik (relatív kockázat [RR] 0,71; 95% konfidencia intervallum [CI] 0,52-0,98) azoknál a betegeknél, akik közepes vagy intenzív intenzitású fizikai aktivitási rendszert alkalmaznak (> 7 óra/hét) ) a rák diagnózisa előtt az inaktív alanyokhoz képest [47].

A testmozgás előnyei a rák diagnózisa után

Megelőző hatása mellett a fizikai aktivitás kedvezően befolyásolja a rák diagnózisát követő eredményeket is. A bizonyítékok szerint az életminőség javulása, a megismétlődés kockázatának csökkenése és a rák okozta halálozás kockázata akár 50% -kal is csökkent a fizikailag aktív emlő-, prosztata- vagy vastagbélrákot túlélők esetében a kevésbé aktív társaikhoz képest. A korai prosztatarákban diagnosztizált férfiaknál a rendszeres erőteljes intenzitású testmozgás (≥3 óra/hét) a rákra jellemző halálozás és a progresszió kockázatának 61% -kal, illetve 57% -kal csökkent kockázatával járt [48], [49]. Ami a májrákot illeti, másodlagos megelőzésnek tekinthetjük a cirrhosisban szenvedő betegek életmódbeli változásainak jótékony hatásait. A tercier prevenció szintjén jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy a testmozgás csökkentené a HCC kiújulását.

A testmozgás májhatásai

A fizikai aktivitás előnyeit számos tanulmány következetesen megfigyelte, amelyeket a 2. táblázat foglal össze. A rendszeres fizikai aktivitás súlycsökkenés hiányában is csökkenti a steatózist és javítja az inzulinérzékenységet [[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]]. A testmozgás javítja az adipocitikus inzulinérzékenységet, csökkentve a zsírsavak (FA) áramlását a májba, a BMI-től függetlenül [[59], [60], [61]]. Ennek megfelelően a megnövekedett fizikai aktivitás fordítottan összefügg a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) és az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) megjelenésével [53], [56], [57], [62], [63], [64], [ 65], [66], [67], [68], [69], [70]. Bár jelenleg spekulatív, a megnövekedett energiafelhasználásnak tovább kell enyhítenie a lipotoxicitás és a lipidfelesleg prokarcinogén tulajdonságait, míg a jobb inzulinérzékenységnek ellensúlyoznia kell a rákos sejtek glükózfüggő fenotípusát. Kaibori és mtsai. nagyobb testzsírveszteséget figyelt meg a testmozgás során, mint az étrend módosítása a HCC-betegek kohorszában, az inzulinérzékenység csak a legnagyobb edzésintenzitású csoportban javult [71].

A NAFLD-re, a NASH-ra és a HCC-re hajlamos diéta által kiváltott állatmodellek májára gyakorolt hatásra vonatkozó kísérleti adatokat a 3. táblázat foglalja össze.

A kísérleti felállások heterogenitása (különösen a diéták összetétele) ellenére a bizonyítékok összessége megerősíti a testmozgás jótékony hatásait. A testedzési programok javították a zsírtömeget, a steatózist, az inzulinrezisztenciát, a gyulladást vagy a metabolikus szindrómákhoz kapcsolódó egyéb paramétereket, amelyek javulhatnak akkor is, ha a testmozgást a zsírtartalmú étrend közepén vezetik be [[72], [73], [74], [75]], [76]. A testmozgás és a kalória-korlátozás összehasonlításakor Rector és mtsai. megemlítette a megnövekedett mitokondriális p-oxidációt, az oxidatív enzimfunkciót, a javított glükóz toleranciát és a máj de novo lipogenezisének szuppresszióját az edzéscsoportban, alátámasztva azt az állítást, hogy a testmozgásnak jobb hatásai vannak, mint az étrend módosításának [77]. Érdekes módon a testmozgás rövid időtartamra (7 napra) való szüneteltetése nem akadályozza az előnyöket, bár a hosszabb megszakítások (4 hét) a teljes metabolikus fenotípus romlását okozták hiperfág patkányokban [78]. A NASH által indukált HCC genetikai egérmodelljében a rendszeres testmozgás pozitív hatással volt a HCC megjelenésének késleltetésére [79].

Az életmód, különösen a testmozgás, a hepatocarcinogenezis számos aspektusát befolyásolja. Módosítják az anyagcserét, befolyásolják az immunrendszert és befolyásolják a gyulladást (ure1 ábra).

Érdekes módon az AMPK/Akt-mTORC1 testmozgás által kiváltott változásai nem igénylik az elhízás/DM jelenlétét, ami a testmozgás független hatását jelzi a HCC gátlására [80]. Mind a kalória-korlátozás, mind a testmozgás önállóan csökkenti a keringő inzulin és az inzulinnövekedési faktor 1 (IGF-1) szintjét [95], amely a PI3K-Akt-mTOR aktivitások általános csillapításán kívül [[81], [96] is) szerepet játszanak a rosszindulatú daganatok májban történő elindulásának és terjedésének megakadályozásában [97].

A testmozgásról ismert, hogy immunstimuláló hatása van rákos betegeknél; HCC betegeknél azonban még egyetlen tanulmány sem foglalkozott ezzel. Az emlőrákban túlélőknél a rendszeres testmozgás növelte a CD4 (+) CD69 (+) sejtek százalékos arányát és fokozta a DNS-szintézist e sejtek stimulálása után [98]. A keringő természetes gyilkos (NK) sejtek kulcsfontosságú funkciókkal rendelkeznek a rák elleni immunológiai védekezésben. Úgy tűnik, hogy a rövid testmozgások elegendőek a keringő NK-sejtek számának 4-5-szeresére, legalábbis egészséges fiatal felnőtteknél [99]. Kísérletileg a testmozgás viszonylag hosszan tartó változásokat indukálhat az NK-sejtekben, az egereknél a testmozgás abbahagyását követően akár 3 hétig is fennmarad az emelkedés.

Ezenkívül ezek a testedzett állatok rezisztenciát alakítottak ki a tüdődaganat kialakulásával szemben az ülő kontrollokkal szemben [100]. Jelentős különbségekről számoltak be a T-sejtek proliferációjában az ülő és gyakorolt daganatot hordozó patkányok között, utóbbiak magasabb makrofág citotoxikus daganatellenes hatást mutatnak [101].

A diéta és genetikai indukálta elhízás kísérleti modelljei elősegítik az alacsony fokú májgyulladást, ami HCC-k kialakulásához vezet [102]. A HCC progressziója megfordult, amikor a májgyulladás az interleukin-6 (IL-6) és a tumor nekrózis-faktor α (TNF-α) deléciójával csökkent.

A fizikai aktivitás csillapíthatja a gyulladásos állapotokat azáltal, hogy csökkenti a proinflammatorikus citokinek, például a leptin és az IGF-1 szintek keringését [[95], [117]]. Az emlődaganatot viselő patkányokban mind a kalória-korlátozás, mind az önkéntes testmozgás csökkentette a szérum inzulinszintjét, az IGF-1-t és a tumorterhet, valamint az Akt-útvonal downregulációját és a megnövekedett AMPK-aktivitást daganatokban, valamint más szövetekben, például májban [80]., [81]]. A testmozgás csökkenti a keringő leptin szintjét az anyagcsere körülményeitől függetlenül [[109], [118]]. A leptin ellenzi az adiponectin és az AMPK jótékony hatását a rákos betegeknél, kiterjesztve szerepét a proinflammatorikus szignálozáson túl [[118], [119]]. Kísérleti vizsgálatok szerint a Janus-aktivált kináz-2 (JAK-2) és a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) út által közvetített leptin szignál transzdukció károsodása kifejezetten fruktózzal táplált patkányokban fordul elő, de glükózzal táplált patkányokban nem [[120 ], [121]].

Az étrend és/vagy a genetikai elhízás a bél mikrobiotájának változásait is kiváltja, ami megnövekedett dezoxikolsav (DCA) szintet jelent, amely bélbaktériumok metabolitja DNS-károsodást okoz. A DCA enterohepatikus keringése az öregedéshez kapcsolódó szekréciós fenotípust (SASP) provokálja a májcsillagsejtekben (HSC), amelyek viszont különféle gyulladásos és daganatot elősegítő tényezőket választanak ki. Yoshimoto és mtsai. számolt be arról, hogy a SASP elősegítette az elhízással társult HCC kifejlődését egerekben [122]. A DCA termelésének későbbi blokkolása vagy a bélbaktériumok csökkenése hatékonyan megakadályozta a HCC kialakulását elhízott egerekben. Azok az egerek, amelyek nem rendelkeznek SASP-induktorokkal vagy az öregedő HSC-k kimerültek, szintén hasonló eredményeket mutattak, jelezve, hogy a HSC-k DCA-SASP tengelye kulcsszerepet játszik az elhízással összefüggő HCC kialakulásában [122].

Az életmód megelőző és terápiás hatása a rákra figyelemre méltó, és kiaknázását tovább kell ösztönözni. A HCC az életmódhoz szorosan kapcsolódó rák. Többközpontú, prospektív vizsgálatokra van szükség nagy betegcsoportokról, különböző szintű beavatkozásokkal. További részletes kísérleti vizsgálatokra van szükségünk a máj karcinogenezisében szerepet játszó jelátviteli utakról, amelyeket az életmód negatívan vagy pozitívan módosíthat. Az egészségesebb életmód elfogadását támogató politikák végrehajtásának a HCC elleni erőfeszítéseink szerves részét kell képeznie.