Diétás és plazma likopin és az emlőrák kockázata

Absztrakt

A likopin laboratóriumi és megfigyelési vizsgálatok alapján potenciálisan hatékony az emlőrák megelőzésében. A kezdetben szív- és érrendszeri betegségektől és ráktól mentes 39 876 nő között először prospektív kohortos vizsgálatot végeztünk az étrendi likopinról és annak táplálékforrásairól. A résztvevők kitöltötték az alapszintű étkezési gyakorisági kérdőívet, és önjelentéseket nyújtottak be az emlőrák kockázati tényezőiről. Az étrendi likopinszinteket kvintilisekre osztották, és a likopin táplálékforrásokat kategorizálták. A 9,9 éves nyomon követés során 1076 emlőrákos esetet erősített meg az orvosi dokumentáció felülvizsgálata. Egy beágyazott eset-kontroll vizsgálatban ezután 508 emlőrákos esetet és 508 kontrollt azonosítottunk életkor, dohányzás és követési idő szerint. Megmértük a plazma likopint és más karotinoidokat. A prospektív kohorszvizsgálatban azoknál a nőknél, akiknek az étkezési likopin növekvő kvintilisével nőtt az emlőrák többváltozós relatív kockázata (RR) 1,00 (ref), 0,95, 1,00, 1,10 és 1,00 (P, lineáris trend = 0,71). A 2) fogyasztó nők, a dohányzás állapota, az alkoholfogyasztás, a testmozgás gyakorisága, az emlőrák családi kórtörténete az első fokú rokonoknál, a menarche életkora, a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók története, az első terhesség kora, a terhességek száma, a postmenopausa állapota és a postmenopausa hormonhasználat.

A szemikvantitatív étkezési gyakorisági kérdőíven minden egyes ételhez meghatározták a közös egységet vagy adagméretet, és a résztvevők kilenc válasz közül választottak, a „soha vagy kevesebb, mint havonta egyszer” és a „napi 6 +” között. Az étrendi likopin bevitelt, a maradék módszerrel (25) a teljes energia bevitelhez igazítva, napi mikrogrammban számoltuk, és a Harvard School of Public Health (Boston, MA) által tartott étkezési táblázatok alapján. Más tanulmányok közepes vagy magas összefüggést jelentettek a szemikvantitatív táplálék-gyakorisági kérdőív és a likopin-táplálékforrások étrendi nyilvántartásai között (26, 27). Négy fő likopin ételforrást is figyelembe vettek, köztük paradicsomot, paradicsomlét, paradicsomszószt és pizzát. Az elemzéshez figyelembe vett egyéb tápanyagok és ételek között szerepelt a teljes rost-, folsav- és telített zsírbevitel, amelyet szintén a teljes energiafogyasztáshoz, valamint a teljes gyümölcs- és zöldségfogyasztáshoz igazítottak.

Az emlőrák megállapítása

A nők az első évben 6 havonta töltötték ki az utánkövető kérdőíveket, majd ezt követően évente, a vizsgálat folyamán. A nők vagy az utólagos kérdőíveken, levélben vagy telefonon jelentették az emlőrák diagnózisát. A családtagok vagy a postai hatóságok általában halálesetről számoltak be. Az összes jelentett emlőrákos esetről orvosi nyilvántartást készítettek, az orvosok végpontokkal foglalkozó bizottsága megerősítette vagy cáfolta az emlőrák előfordulását. Az emlőrákkal kapcsolatos további részleteket (pl. Hormonreceptor státusza) szintén elvonták. Csak az invazív és in situ emlőrák megerősített eseteit vették figyelembe.

A plazma likopin beágyazott esettanulmányának vizsgálata

A kiindulási vérmintákat 28 345 (71%) résztvevőtől vettük és folyékony nitrogénes fagyasztókban tároltuk az elemzésig. Beágyazott eset-kontroll vizsgálatot végeztek, 508 eset-kontroll pár azonosításával az alapszintű vérmintákkal. Az esetek között emlőrákos nők voltak, akiket a végpontok bizottsága megerősített átlagosan 7 éves követés során. Ezután minden esetet összehasonlítottunk egy kontrollal az életkor (± 1 év), a dohányzási állapot (soha, a korábbi és a jelenlegi dohányos) és az utánkövetési idő (± 6 hónap) szerint, miközben mentes maradt az emlőráktól a követés során. fel.

Minden vizsgálatot és laboratóriumi személyzetet megvakítottak az alany esetkontroll státusától, és a vérmintákat azonos módon kezelték. A kiindulási plazma vérmintákat felolvasztottuk és likopint és más karotinoidokat vizsgáltunk a New York of Mercy Medical Centerben, Bronx, NY. Az összes elemzőt fordított fázisú, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával kvantáltuk, extrakciót és koncentrálást követően, hagyományos módszerrel (28). A plazma teljes koleszterinszintjét enzimatikus, végpont-spektroszkópiával határozzuk meg kereskedelemben kapható diagnosztikai készletekkel (Sigma-Aldrich Chemical, Co., St. Louis, MO) és hagyományos módszerrel (29, 30). Mivel a plazma lipoproteinek az összes plazma karotinoid nem specifikus hordozói, az összkoleszterinszint mérése jelenti a legjobb módszert az alanyok közötti lipoproteinszintbeli különbségek miatti zavaró hatások kontrollálására (31). Bár az összkoleszterin szintjének megzavarása az emlőrák esetében nagyrészt ismeretlen, konzervatív adatelemzési megközelítést választottunk és kontrolláltuk a plazma koleszterinszintjét.

A laboratóriumi teljesítmény mind a Nők Egészségügyi Tanulmányából, mind az Irgalmas Miasszonyunk Egészségügyi Központ Patológiai Osztályának minőségbiztosítási programjából származó vak minőségellenőrzési mintákon és a laboratóriumi előkészített mintacsoportok ismételt vizsgálatain alapult. Minden laboratóriumi vizsgálattal több vak minőségellenőrzési mintát és laboratóriumi készletet vizsgáltunk a laboratóriumi teljesítmény figyelemmel kísérése érdekében. A laboratóriumi pontosság minden mért karotinoid esetében 7% -on belül volt, míg a napi és napi pontosság (variációs együttható) ezeknek az elemzőknek 5% (32).

Adatok elemzése

A prospektív kohortos vizsgálat során a likopin bevitelt kvintilisek szerint csoportosították a bevitel általános eloszlása alapján. A résztvevőket először a likopin bevitel kvintilisével hasonlították össze, a kiindulási koszorúér-kockázati tényezők átlagértékeinek vagy arányainak felhasználásával. A Cox-arányos veszélyek modellezték az emlőrák relatív kockázatát (RR) és 95% -os konfidenciaintervallumát (CI), referenciaértékként a legalacsonyabb kvintilis. Összehasonlítottuk a likopin bevitel ≥95. percentilisét a legalacsonyabb kvintilisével. A modelleket először az életkorhoz, a teljes energiafogyasztáshoz és a randomizált kezelési feladatokhoz, majd az életmód és a klinikai tényezőkhöz, végül pedig az étrendi tényezőkhöz igazították. A likopinbevitel kvintilisének lineáris trendjeit teszteltük az egyes kvintilisek mediánszintjével, mint ordinális változóval.

A fő likopin élelmiszer-források kategóriái párhuzamosak voltak a Nők Egészségügyi Tanulmányának korábbi tanulmányával (33): paradicsom (egy adag = egy paradicsom), nincs, havonta 1–3 adag, hetente 1–4 adag, ≥5 adag/hét; paradicsomlé (kis üveg), nincs, 1-3 adag/hó, 1 adag/hét és ≥2 adag/hét; paradicsomszósz (1/2 csésze vagy 118 ml), nincs, 1-3 adag/hó, 1 adag/hét és ≥2 adag/hét; és pizza (2 szelet), nincs, 1-3 adag/hó, 1 adag/hét és ≥2 adag/hét. Az adagméretek tükrözik a szemikvantitatív táplálék-gyakorisági kérdőívben említetteket, és a kategóriákat eleve meghatározták az egyes likopin-táplálékforrások bevitelének megoszlása alapján. Összefoglaltuk a paradicsom alapú termékek teljes számát a táblázat megtekintése szerint:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

38447 nő kiválasztott kiindulási jellemzői az étrendi likopinbevitel kvintilisei szerint

A kiindulási populációt alkotó 38 447 nő 9,9 évig tartó nyomon követése során 1076 nőnél alakult ki emlőrák, közülük 719 olyan emlőrákban szenvedett, amely pozitív volt az ösztrogén és a progeszteron receptorok szempontjából. A 2. táblázat bemutatja a likopinbevitel növekvő kvintilei és az emlőrák kockázata közötti összefüggés eredményeit. Az étrendi likopin növekvő kvintilei nem voltak összefüggésben az emlőrák kockázatával az életkorhoz és a kezeléshez igazított modellekben (P, lineáris trend = 0,89). Azok a nők, akik a legnagyobb mennyiségű likopint fogyasztják, a bevitel 95. percentilisénél vagy meghaladva (≥20 519 μg/nap), szintén nem függenek össze az emlőrák kockázatával. Az életmódbeli, reproduktív és étrendi kockázati tényezőkhöz való igazodás csak kismértékben befolyásolta az RR-eket. Az ösztrogén- és progeszteronreceptorokra pozitív emlőrákra korlátozott elemzések szintén nem mutattak összefüggést az étrendi likopin bevitelével teljes többváltozós modellekben (P, lineáris trend = 0,17). Ezenkívül nem találtunk érdemi különbséget az RR-ben a posztmenopauzás nők és a posztmenopauzás nők összehasonlításában (az adatokat nem közöljük).

Az emlőrák RR az étrendi likopinbevitel kvintilisei szerint 38 447 nő között

Ezután megvizsgáltuk, hogy a paradicsomalapú élelmiszerek, köztük a paradicsom, a paradicsomlé, a paradicsomszósz és a pizza nagyobb mennyiségű bevitele összefügg-e az emlőrák kockázatával (3. táblázat). A paradicsomalapú élelmiszerek esetében a nők 17,1% -a fogyasztotta ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Az emlőrák RR-je a paradicsomalapú termékek (paradicsom, paradicsomlé, paradicsomszósz és pizza) összes és egyéni bevétele alapján

A plazma likopin beágyazott esettanulmányának vizsgálata

Ezután 508 eset egy részében megvizsgáltuk a plazma likopin és az emlőrák kockázatának összefüggését, és azonos számú kontroll maradt mellráktól mentesen, és megfelelt az életkornak és a dohányzási állapotnak. Nem volt szignifikáns különbség az emlőrákos esetek és a kontrollok kiindulási jellemzőinek összehasonlításában, kivéve az első terhesség életkorát (4. táblázat). Az esetekben nagyobb valószínűséggel volt később az első terhesség. Azok a nők, akiknél mellrák alakult ki, általában több alkoholt fogyasztottak, fiatalabb korukban érhették el a menarche-t, és ritkábban alkalmaztak orális fogamzásgátlókat, bár ezek a különbségek nem voltak szignifikánsak. Az esetek és a kontrollok között nem volt észlelhető különbség az étrendi tényezőkben, ideértve az étrendi likopin bevitelt is (P = 0,44).

Az alapjellemzők 508 nő között, akiknél mellrák alakult ki (esetek), és ugyanannyi nőnél, akik mellrákmentesek maradtak (kontrollok)

Az 508 kontroll között mérsékelt és szignifikáns, 0,25-es Spearman-korreláció volt a plazma és az étrendi likopin között (P 13,0 μg/dl. A 4. táblázatban csak néhány kockázati tényező különbözött egymástól. Például a magasabb plazma likopinszintű kontrollok általában karcsúbbak voltak, a családi kórtörténetében kisebb az emlőrák előfordulása, és az első terhességük korábbi életkorban van. Az étrendi tényezők közül a magasabb plazma likopinszintű nők nagyobb mennyiségű gyümölcsöt, zöldséget és rostot fogyasztottak, kisebb mennyiségű telített zsír mellett.

Ezután a plazma likopin növekvő kvartilisei és az emlőrák kockázata közötti összefüggést vizsgáltuk (5. táblázat). Az életkornak és a dohányzási állapotnak megfelelő nyers modellek, valamint a többváltozós modellek nem mutattak összefüggést a plazma likopin és az emlőrák kockázata között (mind P, lineáris trend> 0,05). A plazma likopin és az emlőrák közötti összefüggés lehetséges zavaróinak ellenőrzése csak a legmagasabb kvartilisben gyengítette az RR-ket. 344 eset-kontroll pár nőben megvizsgáltuk a plazma likopint és az emlőrák kockázatát, amelyek pozitívak voltak az ösztrogén és a progeszteron receptorokra. Teljesen igazított modellekben továbbra sem volt összefüggés a plazma likopin magasabb szintje és a pozitív receptor státuszú emlőrák alacsonyabb kockázata között (P trend = 0,80).

RR és a mellrák 95% -os CI-je a plazma likopin kvartilisének megfelelően

Megjegyzendő, hogy a nyomon követés során 508 emlőráktól mentes kontroll között a plazma likopin szignifikánsan korrelált más plazma karotinoidokkal, például β-kriptoxantinnal, lutein/zeaxantinnal, α-karotinnal és hasonló nagyságú β-karotinnal, Spearman-korrelációkkal 0,32 és 0,38 között mozog. Az 5. táblázatban további plazma karotinoidok, például β-kriptoxantin, lutein/zeaxanthin, α-karotin és β-karotin további beállítása az egyes modellekben gyakorlatilag nem befolyásolta az emlőrák RR-jeit. Ezenkívül nem találtunk érdemi különbséget az RR-ben a posztmenopauzás nők és a posztmenopauzás nők összehasonlításában (az adatokat nem közöljük).

A plazma likopin mellett a plazma karotinoidok kvartiliseit is figyelembe vettük független többváltozós asszociációik miatt az emlőrák kockázatával a 6. táblázatban. A plazma likopin modelljeihez hasonlóan az plazma karotinoidok és az emlőrák kockázata közötti összefüggést is nagyon kevéssé zavarják . A többváltozós modellekben sem az α-, sem a β-karotin magasabb kvartilisei nem társultak az emlőrák kockázatához (mindkét P trend> 0,05). Azoknál a nőknél, akiknél a plazma β-kriptoxantin és a lutein/zeaxantin szintje megemelkedett, az emlőrák kockázata enyhén jelentéktelen mértékben csökkent, összehasonlítva a legalacsonyabb kvartilisével.

Az emlőrák többváltozós RR és 95% -os CI-i, összehasonlítva a plazma likopin kvartilisét más plazma karotinoidokkal külön modellekben

Vita

Ebben a nagyszabású, középkorú és idősebb nők prospektív vizsgálatában sem a likopin étrendi bevitele, sem a plazma likopinszintje nem volt szignifikánsan összefüggésben az emlőrák kockázatával. Míg az étrendi likopinbevitel és a plazma likopinszint előnyei kimutatták a prosztata-, tüdő- és gyomorrák (35), valamint a szív- és érrendszeri betegségek (32, 33, 36) esetében, ez a tanulmány nem utal szerepre sem az étrendi likopinbevitel szempontjából. vagy plazma likopin az emlőrák kialakulásában. Az étrendi likopin vagy a paradicsomalapú élelmiszerek fogyasztásának növelése nem mutatott dózis-válasz összefüggést az emlőrák kockázatával, beleértve az ösztrogén- és progeszteron receptorok szempontjából pozitív emlőrákokat is. A likopin mellett más plazma karotinoidok - köztük a β-kriptoxantin, a lutein/zeaxantin, az α-karotin és a β-karotin - szintén nem jártak az emlőrák kockázatával.

Epidemiológiai vizsgálatok, amelyek azt értékelték, hogy az étrendi (9-13) vagy a vér (14-17) likopin összefügg-e az emlőrák kockázatával, nem adtak egyértelmű választ. Számos más vizsgálat nemcsak a likopint, hanem más étrendi és vérkarotinoidokat is megvizsgált, ugyanolyan következetlen eredménnyel (37). Az étrendi likopinnal kapcsolatos vizsgálatok közül csak egy svájci eset-kontroll vizsgálat (289 eset) számolt be erős inverz összefüggésről az emlőrákkal (38). Másrészt a kanadai (10) és az egyesült államokbeli (11, 13, 39) nők körében az étrendi likopinfogyasztás korábbi hosszú távú prospektív vizsgálata nem talált összefüggést a menopauza előtti és a posztmenopauzális emlőrák kockázatával. Ez a tanulmány az első, amely kiegészítően megvizsgálja a mellrák kockázatával járó paradicsomalapú élelmiszerek szerepét, és nem volt látható összefüggés.

A szérum és a plazma likopin vizsgálatai között egy beágyazott esetkontroll-tanulmány amerikai nőknél (295 eset) erős összefüggést talált a plazma likopin és az emlőrák kockázata között (15). Egy másik, több kohorszból kiválasztott, svéd nők (201 eset) beágyazott eset-kontroll vizsgálatában a plazma likopin és az emlőrák közötti inverz összefüggés (P trend = 0,01) csak 67 posztmenopauzális esetből álló alcsoportra korlátozódott (16). Ezzel szemben a szérum likopin két eset-kontroll vizsgálata nem talált összefüggést az emlőrákkal (14, 17).

Annak ellenére, hogy nincs összefüggésünk a likopinnal és az emlőrákkal kapcsolatban, a likopin továbbra is kemopreventív tulajdonságokkal bír. Kutatások szerint a likopin erőteljesen gátolja az emlő emberi rákos sejtek szaporodását és sejtciklus-proliferációját (6), és elnyomja az inzulinszerű növekedési faktor-I-t (7), amely szorosan összefügg a premenopauzás nőknél az emlőrák megnövekedett kockázatával. tanulmányok.

Megfontoltuk az étrendi likopinbevitel és a plazma likopin közötti összefüggést az emlőrák kockázatával, amelyek pozitívak voltak a szteroid hormon receptorok tekintetében, a korábbi megállapítások alapján, arra utalva, hogy az ösztrogén receptor státus fontos tényező az emlőrák sejtjeinek karotinoidokra, köztük a likopinre adott válaszában ( ). Feltételeztük, hogy ha a likopinnak vagy más karotinoidoknak szerepe van az emlőrák megelőzésében endogén hormonális mechanizmus révén, akkor erősebb inverz asszociáció figyelhető meg azoknál a nőknél, akik pozitívak az ösztrogén és progeszteron receptorok szempontjából. Az étrendi likopin bevitelre és a plazma likopinra vonatkozó eredményeink alapján azonban nem találtunk bizonyítékot ennek a mechanizmusnak a támogatására.

Összefoglalva, sem a magasabb étrendi, sem a plazma likopinszint nem társult az emlőrák kockázatának csökkenéséhez ebben a középkorú és idősebb női egészségügyi szakemberek populációjában. Az ígéretes mechanisztikus vizsgálatok ellenére az étrendi likopin, a paradicsomalapú élelmiszerek és a plazma likopin ezen nagyszabású vizsgálata nem támogatja a likopin szerepét az emlőrák karcinogenezisében.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék elismerni a Nők Egészségügyi Tanulmányának teljes munkatársainak döntő hozzájárulását David Gordon vezetésével és a Női Egészségügyi Tanulmány Végpontok Bizottságának (Dr. I-Min Lee és Wendy Y. Chen). Hálával tartozunk a Nők Egészségügyi Tanulmányának 39 876 elhivatott és elkötelezett résztvevőjének is.

Lábjegyzetek

Támogatás: Kutatási támogatások: CA-47988 és HL-43851 az NIH-tól (Bethesda, MD) és a Roche Vitamins, Inc.-től.

A cikk megjelenésének költségeit részben az oldaldíjak megfizetése fedezte. Ezért ezt a cikket a 18 U.S.C. Az 1734. § kizárólag ennek a ténynek a feltüntetésére.

Elfogadva 2005. február 11-én.
2004. szeptember 20-án érkezett.
A felülvizsgálat 2005. január 27-én érkezett meg.