Elhízás és a központi idegrendszer

Steve W Mifflin

1 Farmakológiai Tanszék, Texasi Egyetem Egészségtudományi Központ, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78229, USA

azokat központi

Alison Strack

2 Farmakológiai Tanszék, Merck Research Laboratories, Box 2000, R80Y-145, Rahway, NJ 07065, USA

Az elmúlt évtizedben a központi idegrendszer elhízás kialakulásában betöltött szerepéről, valamint az energia homeosztázis központi idegrendszeri szabályozását módosító perifériás, hormonális jelek hatásáról szóló információk robbanásszerű tapasztalatai voltak. A Journal of Physiology Symposium Washingtonban, a 2007-es kísérleti biológiai értekezlet kapcsán, a közelmúltban végzett munkára összpontosított, amelyben meghatározták azokat a központi idegi mechanizmusokat, amelyek közvetítik a befogadó magatartást, valamint a táplálást moduláló perifériás hormonális jelek központi hatásait. Az 500-ra becsült tömeget a terület vezetői egy sor beszélgetéssel kezelték, akik a legkorszerűbb adatokat és modelleket tárgyalták az agyról, mint az elhízás kezdeményezőjéről és a táplálkozási magatartást szabályozó perifériás visszacsatolási jelek célszervéről.

A kezdő előadó, Dr. Barry Levin, nagyon informatív és szórakoztató áttekintést adott munkájáról, miszerint egyes elhízásra hajlamos személyek veleszületetten képesek érzékelni és reagálni a zsírraktárakból és más szervekből származó gátló jelekre, amelyek általában korlátozzák a energia, ha meghaladja a metabolikus szükségleteket (lásd Levin, 2007). Ezenkívül azok a fiziológiai folyamatok, amelyek mindannyiunkat táplálék keresésére és elfogyasztására késztetnek, valamint korlátozzák az energiafogyasztást a negatív energiamérleg időszakaiban, ellenállhatatlan törekvést jelentenek az elvesztett zsírraktárak visszaszerzésére a csökkent súlyú, elhízott egyéneknél. Ez potenciális alapot kínál a fogyás fenntartásának jól felismert nehézségeihez. Ezért az elhízás megelőzésének és az idegpályák kialakulását elősegítő tényezők azonosításának, amelyek fokozzák a perifériáról érkező negatív visszacsatolási jelek iránti érzékenységet, a kutatás egyik fő hangsúlyának kell lennie.

Dr. Mary Dallman beszélt ezután, és bemutatott egy nagyon érdekes és meggyőző esetet a perifériás szignálok, különösen a glükokortikoidok és az inzulin számára, mint a lenyelési magatartást szabályozó központi utak modulátorainak (lásd Dallman és mtsai 2007). A glükokortikoidok elsősorban az előremenő módon hatnak az agyra, hogy aktiválják azokat a központi idegrendszeri utakat, amelyek megvalósítják a fiziológiai igényeknek megfelelő igényt. Így a rendelkezésre álló körülményektől függően az emelkedett glükokortikoidok növelhetik a futás, harc vagy táplálkozás viselkedési vágyát. Noha a glükokortikoidok stimulálják a chow, a zsír és a szacharóz bevitelét, az inzulin úgy tűnik, hogy kalóriatartalmú vágyakat formál a magas zsírtartalmú ételek iránt, a vagus ideg májelágazási afferensein keresztül hatva. A csökkent étkezési ráta és a krónikus stressz feltételei gerjesztik a glükokortikoidokkal megnövelt központi idegi hálózatokat, amelyek végső soron a végső hasi elhízáshoz vezethetnek. Ez potenciális kapcsolatot biztosít a stressz és az elhízás között.

Dr. Gregory Morton a génmegcélzás és a vírusgénterápia kreatív alkalmazását mutatta be a leptin-receptorok megmentésére a Koletsky-patkányok íves magjában, amelyekből hiányzik a leptin-receptor fehérje (lásd Morton, 2007). Egyre növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a különböző perifériás jelekre reagáló hipotalamusz területek szabályozzák az élelmiszer-bevitelt, az energiafelhasználást és az endogén glükóztermelést. Ezért az energiakészletek vagy a keringő tápanyagok csökkenésére reagálva az agy reakciókat kezdeményez annak érdekében, hogy elősegítse a pozitív energiamérleget az energia és a glükóz homeosztázis helyreállítása és fenntartása érdekében. Ezzel szemben a tápanyagbőség és a felesleges energiatárolás idején a kulcsfontosságú hipotalamusz területei aktiválják a reakciókat a negatív energiamérleg (azaz az alacsonyabb táplálékfogyasztás és a megnövekedett energiafogyasztás) és a tápanyagok rendelkezésre állásának (az endogén glükóztermelés csökkenése) elősegítésére. Ennek megfelelően a hormonális vagy tápanyagokkal kapcsolatos jelek afferens bemenetére adott válaszreakciók vagy „rezisztencia” várhatóan elősegíti a súlygyarapodást és az inzulinrezisztenciát, és hozzájárulhat az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához.

Végül Dr. Steven Heymsfield áttekintette az Merck Research Laboratories által az MK-0557 fejlesztési programot, amely az NPY5 receptor erősen szelektív és erős antagonistája. Körülbelül egy évtizeddel ezelőtt világossá vált, hogy az Y-5 neuropeptid receptor részt vesz az élelmiszer-bevitel szabályozásában, az agonizmus pedig fokozza a bevitelt. A Merck intenzív programot indított el, amely az MK-0557 (egy NPY5R antagonista) felfedezéséhez vezetett. A sikeres preklinikai munkát PET és farmakokinetikai vizsgálatok követték embereken, amelyek alátámasztották a biztonságot és a receptorok elfoglaltságát. A koncepció szerinti súlycsökkenés rövid távú pozitív bizonyítéka ezután hosszú távú klinikai vizsgálatok nagy sorozatához vezetett, amelyek végül bebizonyították, hogy az antagonista minimális súlycsökkenést eredményezett. A neurobiológia és a gyógyszerfejlesztés számos tanulsága levonható a tanulmányok ezen előrehaladásából.

Az általános cél az, hogy annak megértése, hogy egyes emberek hogyan és miért híznak, valamint azok a központi mechanizmusok, amelyek megnehezítik a fogyás fenntartását, terápiás potenciálhoz vezethetnek a folyamat megakadályozásához, ahelyett, hogy kezelnék annak következményeit már elhízott egyéneknél. A táplálékfelvételt szabályozó központi ideghálózatokba való bepillantás és e hálózatok modulációja nagyon ígéretes utat kínál e célok elérése felé.