Az ősi éhínségellenes mechanizmus vezetheti a modern elhízási járványokat

Néhány évvel ezelőtt a tudósok több résztvevő anyagcsere-aktivitását vizsgálták A legnagyobb vesztes, súlycsökkentő versenysorozat. A kutatás feltárta egyfajta metabolikus alkalmazkodást, amikor az alanyok gyorsan lefogytak. A nyugalmi anyagcsere sebességét (RMR) mérve kiderült, hogy a verseny végére a gyors fogyás lelassította az egyes anyagcserét is.

Egy 2016-os utóvizsgálat hat évvel később ugyanazokat az alanyokat vizsgálta, és felfedezte, hogy ezek az anyagcsere-változások fennmaradtak. Annak ellenére, hogy az alanyok változó súlyt nyertek vissza a versenyt követő években, az eredetileg évekkel ezelőtt észlelt RMR lassulása.

Ez váratlan eredmény volt. Feltételezték, hogy az RMR dinamikusabban képes tükrözni a súlyingadozásokat, így amikor az egyének az évek során visszanyerik a súlyukat, anyagcseréjük tükrözi ezeket a változásokat. De ez nem így volt, és hat évvel később azok is A legnagyobb vesztes a versenyzők ugyanolyan átlagos RMR-t mutattak, mint a verseny végén, bármilyen súlyvisszanyerés ellenére.

Az Amerikai Szívszövetség ezt követően egy új tanulmány finanszírozásában segített feltárni, hogy pontosan mi is váltotta ki ezeket az anyagcsere-változásokat az emberi testben a hatékony súlycsökkentő beavatkozások után. Mi váltotta ki ezt az "anyagcsere-féket", és miért tartott fenn sok évvel később?

Ennek az új tanulmánynak a középpontjában egy több évtizede felfedezett fehérje, az úgynevezett RAGE, vagyis a fejlett glikációs végtermékek receptora áll. A RAGE a zsírsejtek felszínén fekszik, és ez az új kutatás azt sugallja, hogy számos stressz kiváltására reagál, és megakadályozza a testet abban, hogy ezeket a zsírsejteket energiává alakítsa.

Számos egérkísérlet kimutatta, hogy a normál RAGE aktivitású állatok 75 százalékkal nagyobb súlyt nyertek, mint azok az állatok, akiknek a RAGE útvonala blokkolt. Ennek oka az azonos fizikai aktivitás és a kalóriafogyasztás volt. A RAGE eltávolítása a zsírszövetből, majd a szövet egészséges egerekbe történő átültetése hasonló pozitív hatásokat eredményezett, és csökkentette az állat súlygyarapodási képességét akkor is, ha magas zsírtartalmú étrendet etettek.

Mindez arra utal, hogy a RAGE valamilyen módon felelős az állat anyagcsere-aktivitásának modulálásáért. De mi aktiválja elsősorban a RAGE-t?

Korábbi kutatások szerint számos különböző molekula aktiválja a RAGE-t, de a legrelevánsabb az a munka, amely bemutatja, hogy ez a fehérje hogyan aktívabb, ha a szervezet metabolikusan stressz alatt áll. Ez azt jelenti, hogy a RAGE úgy tűnik, mint védőmechanizmus alakult ki, amely megakadályozza a testet abban, hogy zsírégetést szenvedjen éhezés, sérülés vagy extrém környezetnek való kitettség idején. A kutatók feltételezik, hogy a RAGE a túlevés idején is aktiválódik, jelezve a test számára, hogy ezeket az extra kalóriákat tárolni kell, és nem égetni energiaként.

"Felfedeztünk egy olyan éhezésgátló mechanizmust, amely rengeteg idõ alatt átokká vált, mert a túlfogyasztás által létrehozott sejtes stresszt hasonlítja az éhezés által okozott stresszhez - és fékezi a zsírégetõ képességünket" - magyarázza a tanulmány vezetõje. új kutatás, Ann Marie Schmidt, aki évek óta vizsgálja a RAGE-t.

Míg ezt az új tanulmányt, amely feltárta, hogyan fojtja el a súlygyarapodást a RAGE blokkolása, csak egérmodellekben mutatták be, a korábbi munka hatékonyan kimutatta, hogy a RAGE jelen van és aktív az emberi szövetekben. Hogy ez hogyan alakul át valamilyen emberi elhízási terápiának, még mindig nem világos.

Érdekes módon számos RAGE-gátlót fejlesztettek ki, de eddig csak egy lépett át bármilyen nagyszabású emberi kísérleten. Az Azeliragont, a RAGE-gátlót új gyógyszerként állították elő az Alzheimer-kór kezelésében. Többféle agysejtről ismert, hogy expresszálják a RAGE-t, és a kutatások azt találták, hogy a RAGE jelentősen felülszabályozott az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában, ezért a hipotézis az volt, hogy a RAGE-aktivitás blokkolása lelassíthatja a betegséggel járó neurodegenerációt. A gyógyszer sajnos nem teljesítette a hatékonysági végpontokat a 3. fázisú humán vizsgálatokban, és a kutatásokat tavaly abbahagyták.

Nincs arra utaló következmény, hogy az Azeliragon alkalmazható más felhasználásokra, ehelyett az a korábbi kutatás azt sugallja, hogy a célzott RAGE inhibitorok az emberi testekben viszonylag biztonságosan alkalmazhatók. Schmidt szerint a RAGE-gátlók szélesebb körű alkalmazása elfogadható eredmény, mivel a fehérje az emberi testben számos helyen megtalálható és metabolikus stressz idején aktiválódik.

"Mivel a RAGE az immunrendszerből fejlődött ki, blokkolása csökkentheti a gyulladásos jeleket is, amelyek hozzájárulnak a cukorbetegséget ösztönző inzulinrezisztenciához" - mondja Schmidt. "Ezenkívül az ilyen kezelések csökkenthetik az egész rendszerre kiterjedő gyulladást, amely az érelmeszesedés, a rák és az Alzheimer-kór kockázatához kapcsolódik."

A RAGE nem az egyetlen evolúciós adaptáció, amely nem biztos, hogy a legalkalmasabb a modern emberi életmódra. Egy nemrégiben végzett kutatás feltárta azt a genetikai változatot, amelyet azért fejlesztettünk ki, hogy segítsen a vér glükózának kitisztításában, amikor a gazdálkodás mintegy 10 000 évvel ezelőtt terjedt el, és így nagyobb mennyiségű szénhidrátot kínál az étrendben. Sajnos ez a bizonyos változat csak az emberek körülbelül 50% -ában található meg, így az idősebb változatban szenvedők nagyobb kockázatot jelentenek a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában.

Az elmúlt generációk során az emberek drámai módon megformálták a társadalmat, amely lehetővé teszi azonnali hozzáférést hihetetlen mennyiségű ételhez. És nem csak, hanem feldolgozott élelmiszer-formákat állítunk elő, amelyek felerősítik a cukrokat, sókat és zsírokat. Az evolúció lassú folyamat, és testünk még mindig fel van építve a kihívásokkal teli környezetek és az ellentmondást nem biztosító élelmiszerellátás terén.

Hogy ez az új kutatás milyen gyorsan alakítható át az emberi elhízás terápiájába, nem tudni, de Schmidt munkája hihetetlenül lenyűgöző betekintést nyújt a test fejlődésébe és arra, hogy anyagcserénk alapvetően hogyan küzd a modern, mindig elérhető, korlátlan kalóriamennyiséggel.

Az új kutatás a folyóiratban jelent meg Cella jelentések.