Endothel diszfunkció az elhízásban és az inzulinrezisztenciában: Út a cukorbetegség és a szívbetegség felé

Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, One Joslin Place, Boston, MA 02215. E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, One Joslin Place, Boston, MA 02215. E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Absztrakt

Bevezetés

Az emberi endoteliális funkciók vizsgálata az egészség és a betegségek terén lehetővé tette számunkra, hogy jobban megértsük az érrendszeri betegségek kialakulását, ideértve az érelmeszesedéses szív- és érrendszeri betegségeket, amelyek az Egyesült Államok és számos ország felnőtt halálának fő oka. Az endoteliális diszfunkciót ma az atherosclerosis kialakulásának kulcsfontosságú elemének tekintik, és szorosan összefüggésben áll az elhízással/inzulinrezisztenciával is ((9), (10)). Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy naprakész információkat mutasson be az elhízással/inzulinrezisztenciával küzdő egyének vaszkuláris károsodásának megnyilvánulásaként a klinikai endotheliális diszfunkcióról, különösen azokban a csoportokban, amelyekre a 2-es típusú cukorbetegség és ennélfogva a szív- és érrendszeri megbetegedések veszélyeztetettek. Ezenkívül áttekintjük az elhízást/inzulinrezisztenciát csökkentő egyes farmakológiai és nem farmakológiai beavatkozások endotheliális funkcióra gyakorolt hatását.

Elhízás/inzulinrezisztencia a 2-es típusú cukorbetegség természetrajzában

A fent említett kategóriákba tartozó, a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett személyek több közös jellemzővel rendelkeznek: általában túlsúlyosak vagy elhízottak, több inzulinrezisztenciával rendelkeznek, mint az egészséges egészséges populáció, és gyakran az inzulinrezisztencia vagy a metabolikus szindróma több jellemzőjét mutatják be. Az elhízás és az inzulinrezisztencia olyan rendellenességek, amelyek a 2-es típusú cukorbetegség természetes története során azonosíthatók, sok évvel a glükóz homeosztázisban bekövetkező bármilyen rendellenesség megjelenése előtt kezdődnek, és a prediabetikus állapot (IGT és/vagy IFG) kialakulásakor és a teljes típusú 2-es típusú cukorbetegség (1. ábra).

Az elhízás/inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció szorosan együtt él a 2-es típusú cukorbetegség természetes történetében. Mindkettő 2-es típusú cukorbetegségben és prediabetikus állapotban van, ideértve az IGT-ben és/vagy IFG-ben szenvedőket is. Számos, a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett csoportot, még a normál glükóz-homeosztázis szakaszában is leírtak ezekkel a rendellenességekkel.

Endothel diszfunkció

Az elmúlt években az endotheliális funkció egyre nagyobb figyelmet kapott az érrendszer egészségének és betegségeinek vizsgálatában. Az endothelium létfontosságú szerepet játszik az érrendszeri homeosztázisban, az érrendszeri tónus szabályozásában, az érrendszeri simaizomsejtek proliferációjában, a transz-endotheliális leukocita vándorlásban, valamint a trombózis és a trombolízis egyensúlyában. Különböző mechanikai és kémiai ingerekre reagálva az endoteliális sejtek nagyszámú vazoaktív anyagot, növekedési modulátorokat és egyéb, ezeket a funkciókat közvetítő tényezőket szintetizálnak és bocsátanak ki ((16)).

Az endothel diszfunkció meghatározható az érszűkítők és értágítók, a növekedést elősegítő és gátló tényezők, a pro-atherogén és anti-atherogén faktorok, valamint a koaguláns és antikoaguláns tényezők közötti egyensúly részleges vagy teljes elvesztéseként (16). Az endothel diszfunkciót ma az atherogenezis egyik korai sarkalatos eseményének tekintik ((9)), és kimutatták, hogy megelőzi a szívkoszorúerekben klinikailag kimutatható ateroszklerotikus plakkok kialakulását ((17)). Fontos eseménynek tekintették a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményeinek kialakulásában is ((18)).

A nitrogén-monoxid-útvonal központi szerepet játszik az érrendszer egészségében és betegségében. Ugyancsak szolgál a vaszkuláris reaktivitás értékelésének alapjául a különböző szövetekben. Az endothelium nitrogén-oxid termelésére való stimulálását használják az endothelium-függő értágulat felmérésére, míg a VSMC-k stimulációját az endothelium-független értágulat felmérésére. EC, endothel sejtek; NOS, nitrogén-oxid szintáz; NO, nitrogén-oxid; GTP, guanozin-trifoszfát.

Az endoteliális funkció értékelésének másik megközelítése az endothel aktiváció markereinek, például az oldható vaszkuláris sejtadhéziós molekula (sVCAM), az oldható intercelluláris adhéziós molekula (sICAM), az endothelin 1 (ET-1), az E-szelektin plazmaszintjének mérése. és mások; koaguláció/fibrinolízis markerei, például PAI-1, szöveti plazminogén aktivátor vagy von Willebrand faktor (vWF); és alacsony fokú gyulladás markerei, például C-reaktív fehérje (CRP), IL-1, IL-6 vagy TNF-α.

Az elhízás/inzulinrezisztencia endoteliális diszfunkciója a 2-es típusú cukorbetegség természettörténetében

Számos tanulmány beszámolt az endothel diszfunkció jelenlétéről a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának különböző kategóriáiban lévő egyéneknél, akik mindegyikében az elhízás/inzulinrezisztencia domináns jellemző. Steinberg és mtsai. ((10)) kimutatta, hogy a súlyosan elhízott (átlagos BMI, 34 kg/m 2) inzulinrezisztens, normál glükóztoleranciával rendelkező egyéneknek ugyanolyan mértékű károsodása van a véráramlásban és az érrendszeri reaktivitásban, mint a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az elhízás/inzulinrezisztencia erősebb káros hatással van az endothel működésére, mint a hiperglikémia, amely a legfontosabb metabolikus különbség ebben a két vizsgálati csoportban. Nem meglepő, hogy a súlyosan elhízott gyermekeknél is beszámoltak endotheliális diszfunkcióról ((30)).

Az endothelium-függő értágulat károsodása a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett embereknél. A brachialis artéria átmérőjének változása a reaktív hiperémia hatására, más néven flow-mediált dilatáció (endothelium-függő vazodilatáció) csökken a 2-es típusú cukorbetegek (rokonok), IGT-ben szenvedő alanyok és 2-es típusú cukorbetegek rokonainál az egészséges kontrollokkal . Az eredményeket az átmérő átlagos növekedésének százalékában adjuk meg a kiindulási értékhez viszonyítva. *o

Irányítja a rokonok IGT cukorbetegségét

Nem.	30	39	32	42
Életkor (év)	48 ± 9	49 ± 10	50 ± 10	53 ± 9
Nem (M/F)	14/16	19/20	15/17	21/21
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)	114 ± 11	122 ± 8 *	123 ± 11 *	124 ± 9 *
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)	73 ± 8	79 ± 7 *	79 ± 8 *	80 ± 6 *
BMI	26,4 ± 3,7	28,0 ± 4,6	32,6 ± 7,6 *	32,2 ± 6,3 *
Éhgyomri glükóz (mg/dl)	92 ± 7	95 ± 7	105 ± 10	170 ± 58 *
2 órával az OGTT utáni glükóz után	104 ± 23	108 ± 20	168 ± 20 *
Trigliceridek (mg/dl, medián tartomány)	79 (37–209)	79,5 (33–288)	125 (31–599) *	171 (54–507) *
Összes koleszterin (mg/dl)	194 ± 34	198 ± 35	219 ± 37 *	210 ± 38
Nagy sűrűségű lipoproteinek (mg/dl)	54 ± 15	49 ± 17	48 ± 13	42 ± 10 *
Kis sűrűségű lipoproteinek (mg/dl)	120 ± 31	128 ± 36	143 ± 33	134 ± 36
vWF (%)	110 ± 49	103 ± 41	121 ± 45	135 ± 51 *
ET-1 (pg/ml)	3,8 (1,4–12,3)	5,3 (1,2–33,4) *	6,8 (1,3–43,1) *	5,4 (1,5–39,1) *
sICAM (ng/ml)	222 ± 57	251 ± 89	264 ± 56 *	301 ± 106 *
sVCAM (ng/ml)	661 ± 176	747 ± 171 *	759 ± 254	831 ± 257 *

Átlag ± SD, hacsak másképp nincs előírva.
* o = (34)). A vaszkuláris reaktivitás ezen károsodása mind elhízott (BMI> 27 kg/m 2), mind nem elhízott nőknél (BMI 2) volt megfigyelhető a kontrollokkal összehasonlítva. A „nem elhízott nőknek” azonban voltak olyan biokémiai rendellenességeik, amelyek összefüggésbe hozhatók az inzulinrezisztenciával, például az emelkedett húgysavszint, ami finom, de fontos anyagcsere-változásokat jelent, amelyek enyhe súlynövekedéssel és csökkent inzulinérzékenységgel társulnak.

A magas vérnyomásban szenvedő egyéneknek fokozott a kockázata a 2-es típusú cukorbetegség szempontjából is. Gyakran túlsúlyosak, inzulinrezisztensek, endotél diszfunkciójuk van. Érdekes módon Ferri és mtsai. számoltak be arról, hogy még a nem elhízott (BMI 2) hipertóniás egyéneknél is vannak rendellenességek az endotheliális funkcióban, amelyek arra utalnak, hogy a magas vérnyomás a súly hatásaitól függetlenül károsítja az endotheliális funkciókat ((35)).

A hipertrigliceridémia, az inzulinrezisztencia kiváló klinikai markere, gyakran jelen van elhízott egyéneknél, és jó előrejelzőnek tekintik a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. A trigliceridek magas plazmaszintje közvetlenül összefüggésbe hozható az endothel diszfunkciójával ((36)).

A policisztás petefészek szindrómát (PCOS) az inzulinrezisztencia vagy a metabolikus szindróma egyik jellemzőjeként ismerték el ((8)). A PCOS-ban szenvedő nők közül sok, de nem minden, túlsúlyos vagy elhízott és inzulinrezisztens. Paradisi és mtsai. megállapította, hogy a PCOS-ban szenvedő, elhízott nők endotheliális diszfunkcióval rendelkeznek és ellenállnak az inzulin értágító hatásának ((37)). Az endothel diszfunkció szoros összefüggésben volt az emelkedett androgénszinttel és az inzulinrezisztenciával a vizsgált egyéneknél.

Így sok olyan csoport, amelyet hagyományosan a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának tartanak, szinte változatlan jellemzőként mutatja az endotheliális diszfunkciót. Mivel ezekben a vizsgálatokban minden egyénnek nem volt 2-es típusú cukorbetegsége, a hiperglikémia nem tekinthető a vaszkuláris funkció károsodásának okozó tényezőként. Az e csoportokba tartozó személyek egy részének nem volt magas vérnyomása vagy diszlipidémiája. Ezen személyek közül a legjelentősebb közös jellemzők a túlsúly vagy az elhízás és az inzulinrezisztencia volt. Különösen fontos az a tény, hogy azoknak az egyéneknek is károsodhat az érrendszeri működése, akiknek enyhén túlsúlyosak és még nincsenek jelentős tipikus klinikai vagy biokémiai rendellenességeik, például hiperglikémia, magas vérnyomás vagy dyslipidemia.

Az endothel diszfunkció és az elhízás/inzulinrezisztencia gyakran és szorosan együtt él a 2-es típusú cukorbetegség természetes történetében. Az 1. ábra szemlélteti ezt az összefüggést, valamint a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett egyének különféle csoportjait, akiknél ezeket a rendellenességeket találták.

Az elhízás/inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció társulásának lehetséges mechanizmusai

A 4. ábra integrálja azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás, az inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció szorosan összefügg. Az elhízás, különösen a „centrális vagy hasi” elhízás, amely általában megnövekedett zsigeri zsírral jár, számos anyagcsere-termék, hormon és citokin (adipocitokin) kiegyensúlyozatlan termeléséhez vezet, amelyek elősegítik a máj és a vázizmok csökkent inzulinérzékenységét, és közvetlen módon károsítják az endothel funkcióját. és/vagy közvetett mechanizmusok.

Olyan mechanizmusok, amelyek révén az elhízás, az inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció szorosan összefügg. Az elhízás inzulinrezisztenciához és endotheliális diszfunkcióhoz vezet, főként a zsírból származó anyagcsere-termékek, hormonok és citokinek (adipocitokinek) révén. Az inzulinrezisztencia endothel diszfunkcióhoz vezet, és hozzájárulhat az elhízáshoz. Az inzulinrezisztencia gyakran társul más rendellenességekkel, amelyek befolyásolhatják az endothel működését, mint például a hiperglikémia, a magas vérnyomás, a diszlipidémia és a megváltozott koaguláció/fibrinolízis. Az endothel diszfunkció szintén elősegítheti az inzulinrezisztenciát.

Ezen zsírból származó termékek némelyike az inzulinrezisztencia kiváltása mellett az érrendszer működését is befolyásolhatja (4. ábra). Az FFA-k szorosan összefüggenek a károsodott vaszkuláris reaktivitással, amely az endotheliális diszfunkció mértéke ((45)). A TNF ‐ α-nak valamilyen közvetlen hatása lehet az érrendszerben is, bár a mechanizmusok még nem nagyon világosak ((46)). Érdekes módon a leptinnek lehetnek közvetlen értágító hatásai ((47)). Az IL ‐ 1 és IL ‐ 6 adipocitokineket széles körben tanulmányozták, és szorosan összefüggenek az endothel diszfunkcióval és a szubklinikai gyulladással ((48)). Az IL ‐ 6 hatékony stimulus a CRP termelésében a májban, amelynek viszont lehetnek közvetlen káros hatásai az érfalban ((49)). A CRP-t az érfal alacsony gyengeségének kiváló jelzőjének tekintik, amely jól elismert mechanizmus az érelmeszesedés kialakulásában ((50)).

Az inzulinrezisztencia is hozzájárul az események ezen összetett lépcsőfokához. Inzulinrezisztenciával rendelkező egyéneknél a hasnyálmirigy-β-sejtek inzulintermelésének növekedése általában a plazma normális glükózszintjének fenntartására tett kísérletként történik (kompenzációs hiperinsulinémia). A hiperinsulinémia elősegítheti a lipogenezist és a súlygyarapodást, mivel a zsírsejtek általában érzékenyebbek az inzulin működésére, mint a vázizmok. Ezen elméleti mechanizmus valódi vonzata a klinikai körülmények között nem ismert.

Az inzulinrezisztencia endotheliális diszfunkcióhoz vezető mechanizmusai minden bizonnyal sokfélék és összetettek. Az inzulinrezisztencia-szindróma részét képező összes fő rendellenesség, például hiperglikémia, magas vérnyomás, diszlipidémia és megváltozott koaguláció/fibrinolízis közvetlenül és függetlenül kapcsolódik az endotheliális diszfunkcióhoz (4. ábra). Még mindig nem ismert, hogy az inzulinrezisztencia önmagában okozza-e az endothel diszfunkcióját és végül az érelmeszesedést. Van néhány érdekes információ, amely ezt a koncepciót támogatja. A quebeci szív- és érrendszeri vizsgálatban a hiperinzulinémiáról, az inzulinrezisztencia jelenlétének helyettesítő markereiről kiderült, hogy nem cukorbeteg egyéneknél a kardiovaszkuláris betegség független kockázati tényezője ((51)). Ezen túlmenően, Az inzulinrezisztencia és az ateroszklerózis vizsgálat az intravénás glükóztolerancia-tesztek alapján értékelt inzulinrezisztencia és az carotis artéria intimális mediális vastagságának független összefüggését találta, ami az érelmeszesedés mértékének mértéke ((52)).

Új meglátás az inzulinrezisztencia és az érrendszer közötti közvetlenebb kapcsolatról abból a megfigyelésből származik, hogy az inzulinnak közvetlen vaszkuláris hatása van. Az inzulinról ismert, hogy közvetlen értágító hatással rendelkezik, amelyet az endothel sejtekben a nitrogén-oxid termelésének stimulálása közvetít (53). Inzulinrezisztens állapotban csökken az inzulin azon képessége, hogy stimulálja a nitrogén-oxid termelést az endotheliumban. Érdekes módon a nitrogén-oxid termelésének stimulálása az endoteliális sejtekben, valamint az izom- és zsírszövet glükózfelvételének stimulálása az inzulin révén a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3-K) és az Akt útvonalon keresztül történik ((54), (55)). Ezzel szemben az inzulinhatásnak az érrendszerre gyakorolt egyéb hatásai, beleértve a simaizomsejtek vándorlásának és növekedésének stimulálását, valamint a PAI-1 termelését, a mitogénnel aktivált protein-kináz (MAP-K) útvonalon keresztül közvetülnek ((56) ).

Jiang és mtsai. megállapította, hogy a Zucker patkányok, az inzulinrezisztencia jól megalapozott modellje, csökkentették az inzulin által közvetített glükózfelvételt az izmokban, és csökkentették az inzulin által közvetített nitrogén-oxid termelést az endothel sejtekben ((57)). Ezt a két inzulinhatást legalább részben közvetíti a PI3 ‐ K útvonal. Ugyanebben a modellben megmarad a VSCM vándorlásának és növekedésének inzulin által közvetített stimulálása és a MAP ‐ K útvonalon keresztül közvetített PAI ‐ 1 termelés. Ezeket a megállapításokat az emberek elméleti keretrendszerére extrapolálva feltételezhető, hogy az inzulinrezisztencia szindrómát mutató egyének rendellenességei lehetnek az endothel sejtek nitrogén-oxid termelésében, és ezzel egyidejűleg az érrendszerben a proatherogén változások állandó stimulálása válasz a szindrómát gyakran kísérő hiperinsulinémiára. Nemrégiben beszámoltak arról, hogy a farmakológiailag kiváltott hiperinsulinémia egészséges önkénteseknél endotheliális diszfunkciókat okoz ((58)). Azt azonban meg kell-e vizsgálni további vizsgálatokban, hogy az állatokban leírt-e az abnormális szelektív jelátviteli útvonalak érdekes mechanizmusa emberben működik-e, és hogy az igazi endogén hiperinsulinémia valóban káros-e az érrendszerre.

Számos egyéb rendellenesség minden bizonnyal hozzájárulhat az inzulinrezisztencia és az endotheliális diszfunkció közötti kapcsolathoz, mint például a reaktív oxigénfajok termelése, azaz szuperoxid ((59)), gyulladás ((49)), citokinek, például TNF-α ( (46)), a renin-angiotenzin rendszer aktiválása ((60)) és az ET ‐ 1 emelkedése ((61)). Az is lehetséges, hogy egyes, az érfunkció szempontjából fontos genetikai tényezők szerepet játszhatnak az elhízás/inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció társulásában. Például az ecNOS 4a/b polimorfizmusa bebizonyosodott, hogy lényegesen befolyásolja a bazális nitrogén-monoxid termelést egészségi és betegségi állapotokban (62).

Az inzulinrezisztenciához vezető endothel diszfunkció lehetőségét jelenleg vizsgálják. Feltételezték, hogy az inzulin értágítással és kapillárisok toborzásával „nyitja meg saját útját”, különösen a vázizomzatban. Ezért az endotheliális diszfunkció állapota korlátozná az inzulin képességét, hogy elérje a célszervét, hogy kiváltsa metabolikus hatásait ((63)). Néhány tanulmány azonban nem talált szoros kapcsolatot a glükózfelvétel és az endothel funkció között ((64), (65)).

Ezért számos érdekes és bonyolult mechanizmus szorosan összeköti az elhízást, az inzulinrezisztenciát és az endothel diszfunkciót többirányú és dinamikus keretek között (4. ábra).

A fogyás és az inzulinrezisztencia csökkenésének hatása az endothel működésére

Így néhány, az elhízást és az inzulinrezisztenciát célzó nonfarmakológiai és farmakológiai stratégia javítja az emberi endothel működését és csökkenti az alacsony fokú gyulladást, erősítve a súly, az inzulinérzékenység és az érrendszer egészségének összefüggéseit. Hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolhatják, hogy mindezek az endotheliális funkcióra gyakorolt jótékony hatások jelentősen csökkentik a klinikai kardiovaszkuláris eredményeket az elhízással és inzulinrezisztenciával rendelkező embereknél.

Következtetések

Elismerés

A felülvizsgálathoz külső finanszírozást/támogatást nem nyújtottak.