A TRIAC enyhítheti a T3 tirotoxikózist az Allan – Herndon – Dudley-szindrómában MCT8-hiányban

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Massachusettsi Egyetem Orvostudományi Kar, Worcester, Massachusetts, USA.

allan

Ellenőrzése: Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, Stoupa A, Auriol F, Tonduti D, Dica A, Paone L, Rozenkova K, Malikova J, van der Walt A, de Coo IFM, McGowan A, Lyons G, Aarsen FK, Barca D, van Beynum IM, van der Knoop MM, Jansen J, Manshande M, Lunsing RJ, Nowak S, den Uil CA, Zillikens MC, Visser FE, Vrijmoeth P, de Wit MCY, Wolf NI, Zandstra A, Ambegaonkar G, Singh Y, de Rijke YB, Medici M, Bertini ES, Depoorter S, Lebl J, Cappa M, De Meirleir L, Krude H, Craiu D, Zibordi F, Oliver Petit I, Polak M, Chatterjee K, Visser TJ, Visser WE 2019 hatékonyság és a tri-jodotironin analóg Triac biztonságossága MCT8-hiányos gyermekeknél és felnőtteknél: nemzetközi, egykarú, nyílt, 2. fázisú vizsgálat. Lancet Diabetes Endocrinol 7: 695–706. PMID: 31377265.

ÖSSZEFOGLALÁS

Háttér

Az Allan – Herndon – Dudley-szindrómát (AHDS) 1944-ben írták le; 1990-ben mutációs patogenezisét feltérképezték az MCT8 génre (1). A szindróma főleg a férfiaknál fordul elő X-hez kapcsolódó jellege miatt, és súlyos értelmi fogyatékosság és központi izomgyengeség jellemzi. Egy nemrégiben készült tanulmány megerősíti pszichomotoros fogyatékosságainak jellegét, de a spektrumot kissé enyhébb, még mindig nagyon súlyos fenotípusokra is kiterjeszti (2). Ma már általánosan elfogadott, hogy az AHDS károsodott pszichomotoros fejlődése összefügg az intracelluláris pajzsmirigyhiány hiányával a fejlődő neuron szövetekben, többnyire a mutált monokarboxilát-8 transzporter (MCT8) diszfunkcionális expressziójának, amely a T4 és T3 fő transzportere agy és más szöveti sejtek (3).

Bár az AHDS legszembetűnőbb jellemzői a mentális és motoros fogyatékosságokra vonatkoznak, nyilvánvaló, hogy ez szisztémás betegség, részben a szérum nagyon szokatlan pajzsmirigy-funkció tesztprofilján (2–4) és a pajzsmirigyhormon-hiánynak megfelelő tulajdonságokon alapulva. egyes szövetekben és felesleges másokban. A pajzsmirigy-funkció tesztelésének legszembetűnőbb aspektusa a szérum teljes és szabad T3 koncentrációjának jelentős emelkedése. Ezzel szemben a szérum teljes és szabad T4 koncentrációja alacsony vagy esetenként alacsony normális. Az aberrált intracelluláris T3 és T4 koncentrációk valószínű „tökéletes viharának” kihasználása a különböző helyeken a keringő pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) koncentrációja normális vagy néha kissé meghaladja a normál.

A károsodott pszichomotoros fejlődés mellett az AHDS-ben szenvedő betegek általános gyengeségben szenvednek, és a csökkent izomtömeg miatt alulsúlyosak. Emellett érzékenyebbek a stresszre és a szepszisre, emelt pulzusszámuk és szisztolés magas vérnyomásuk van. Ezek a tulajdonságok a szervekben előforduló T3 tirotoxikózisnak (nem pedig intracelluláris pajzsmirigyhormon-hiánynak) köszönhetők, ami a keringésben lévő T3 nagyon magas koncentrációjából ered. Elméleti és egyéb megfontolások azt sugallják, hogy a T3 analóg, a 3,3 ¢, 5-trijódtiro-ecetsav (TRIAC) hatékonyan képes csökkenteni a keringő T3 koncentrációt AHDS-ben szenvedő betegeknél (5,6). Ezért ebben a vizsgálatban (4) a TRIAC-t adták AHDS-ben szenvedő betegeknek annak megállapítására, hogy ez csökkenti-e a szérum T3-koncentrációját és enyhíti-e az izomgyengeséget, a súlycsökkenést és a T3 tirotoxicosisnak megfelelő egyéb jellemzőket.

Mód

Ez egy multicentrikus, nyílt, egykarú, 2. fázisú vizsgálat volt MCT8-hiányos férfi betegeknél. Nyolc európai és egy dél-afrikai helyszínen 46 beteget vontak be. Az MCT8 hiányát a mutáció jelenléte igazolta a SLC16A2 gén. A jelölteket vagy a szerzők MCT8-hiányban szenvedő betegek tudatossága alapján választották ki, vagy egy ClinicalTrials.gov regisztrált vizsgálatba vonták be őket. A betegeket kizárták, ha súlyos betegségben szenvedtek, vagy a műtétet megelőző 4 héten belül súlyos műtéten estek át, más randomizált klinikai vizsgálatokba vonták be őket, allergiásak voltak a TRIAC összetevőire, vagy egy szülő vagy gondviselő nem volt hajlandó részt venni. A betegeket a vizsgálat egyes aspektusaiból is kizárták, ha a megfelelés vagy a nyomon követés nem sikerült.

A pajzsmirigy-ellenes gyógyszerek és/vagy a levotiroxin beadása a TRIAC megkezdése előtt leállt. A TRIAC-t napi kezdeti, 350 µg-os orális dózissal kezdtük el, egyedi dózisnöveléssel, amely a protokoll szerint követte a célszérum teljes T3-koncentrációjának 1,4 és 2,5 nmol/l közötti értékét. Ez a tartomány hasonló volt az Erasmus Orvosi Központ szérum T3 referencia tartományához.

A tanulmány kimenetelét kiinduláskor és 12 hónap után értékelték. A betegek egy részét a hosszú távú (medián, 40,4 hónap) kezelés-hosszabbítási periódusba is bevonták. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérum T3 koncentrációjának változása volt a kiindulási érték és a 12. hónap között. Többszörös vérkomponenseket, a pajzsmirigy állapotával kapcsolatos klinikai tüneteket, tüneteket, neuropszichológiai teszteket, valamint csont- és kardiovaszkuláris paramétereket értékeltek és elemeztek utólag. A szérum nemi hormont kötő globulint (SHBG) azért mértük, mert azt a T3 pozitívan szabályozza, és a pajzsmirigyhormon hatásának jelzőjeként alkalmazták. A szérum T3 céltartományától eltekintve az ebben az áttekintésben megadott referencia tartományokat standard forrásokból nyertük, de a szerzők adatainak értelmezése az Erasmus Medical Center referencia tartományán alapult.

Eredmények

Egy 32 hónapos periódus során 50 férfi beteget azonosítottak, akik alkalmasak voltak a vizsgálatra; valamennyien súlyos értelmi és mozgássérültek voltak. Az 50 szülő 46-tól megegyezés született a vizsgálatban való részvételről. A kielégítő megfelelés alapján 45 beteget vontak be az elsődleges hatékonysági és biztonsági elemzésekbe. Egy további beteg nem felelt meg a követelményeknek, ezért adatait csak a biztonsági elemzésekhez használták fel.

A betegek életkora négy évnél fiatalabb (24 százalék) és> 18 év közötti (11 százalék) volt. A fennmaradó betegek életkor-tartománya a 4–10 éveseknél 41, a 11–18 éveseknél 24 százalék volt. Negyven beteg fejezte be a vizsgálatot. Azok, akik nem különféle okokból vonultak vissza, ideértve a szülői vagy gondviselői kérést és olyan súlyos társbetegségeket, mint például egy betegben a szepszis okozta halál. Tíz beteg folytatta a TRIAC-t a kezelés meghosszabbításának ideje alatt.