A TRH neuronok és a pajzsmirigy hormon koordinálják a hidegre adott hipotalamusz reakciót

Endokrinológiai és Metabolizmus Tanszék, Amszterdam UMC

koordinálják

Amszterdami Egyetem, Meibergdreef 9

NL – 1105AZ Amszterdam (Hollandia)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

A szerzők). Kiadó: S. Karger AG, Bázel

Bevezetés

A hideg expozíció hatása a HPT tengelyére

A TH hatása az adaptív termogenezisre és a hőmegőrzésre

A homeoterm állatok pontos termogén mechanizmusokat fejlesztettek ki az állandó testhőmérséklet fenntartására az általában hidegebb környezeti élőhelyekkel szemben, ideértve a hő előállításához vagy megőrzéséhez szükséges fiziológiai és viselkedési reakciókat is. A TH egyaránt befolyásolja a kötelező termogenezist, a bazális metabolikus aktivitás miatti akaratlan termogén folyamatot, és az adaptív termogenezist, amely további hőtermelésre utal, amikor a kötelező termogenezis nem elégséges. Az energia-anyagcsere fő szabályozójaként a TH részt vesz a hideg elleni védekezés összes fenti mechanizmusában. A TH növeli a kötelező termogenezist a bazális anyagcsere sebességének növelésével, és ez szükséges az adaptív termogenezishez a termogén szervekben, beleértve a BAT-ot is (bár önmagában nem elegendő), a WAT-ot és a vázizomokat [22].

A rágcsálók adaptív termogenezisének elsődleges szerve a BAT, egy speciális hőtermelésre képes zsírszövet [23]. A TH közvetlenül a BAT termogenezisére gyakorolt ​​jelentős hatását széles körben bizonyították [áttekintés céljából lásd: 22,24]. Silva és Larsen úttörő tanulmányai [25] először azt jelezték, hogy a BAT szimpatikus aktiválása hideg expozícióval növeli a D2 aktivitását BAT-ban, ami a helyi T3 koncentrációk növekedését eredményezi a keringő TH-től függetlenül [10, 26, 27]. Ennek megfelelően a D2 knockout egerek hideg expozíció esetén károsították a BAT termogenezist és a hipotermiát [26, 28]. Szinergikusan az adrenerg jelzéssel a megnövekedett T3 tovább gyorsítja a lipogenezishez, a mitokondriális biogenezishez és a termogenezishez elengedhetetlen gének transzkripciós indukcióját, ideértve az 1-es fehérje szétkapcsolását (Ucp1) [27, 29]. Az UCP1 egy BAT-ban expresszált fehérje, amely növeli a protonszivárgást az elektrontranszport során, ezáltal az energia oxidációját az ATP termeléséről a hő felszabadítására helyezi át [30]. Bár a T3 növekszik Ucp1 expresszió a TRβ-n keresztül, mindkét típusú TR szükséges a BAT termogenezis teljes programjához [31]. Ezenkívül egy nemrégiben végzett tanulmány azt mutatta, hogy az adipocita zsírsavat megkötő fehérje (A-FABP) részt vesz a hideg és a TH által indukált BAT termogenezisben [32].

A BAT és a WAT ​​termogenezisének szabályozásához hasonlóan a TH kritikus fontosságú az optimális termogén reakció szempontjából a vázizomzatban. Az euthyroid vázizomzatban a hőtermelés magasabb, mint a hypothyreosis izomzatában. Az UCP3, amely elsősorban a vázizomban expresszálódó szétkapcsolódó fehérje izoformája, a T3 által indukált termelés a vázizomzat megnövekedett energiafelhasználásával jár [40]. Mindazonáltal a T3 kezelés növelte a nyugalmi anyagcsere sebességét Ucp3 knockout egerek, hasonlóan a vad típusú egerekhez, ami azt sugallja, hogy további utak, köztük a szarkoplazmatikus retikulum Ca 2+ -ATPáz (SERCA1) szétkapcsolási mechanizmusa [41], részt vehetnek a TH által indukált vázizom termogenezisében [42].

A hideg csökkentett hőcserét vált ki a bőr és a környezet között azáltal is, hogy csökkenti a bőr véráramlását a bőr érszűkületén keresztül [43]. A vazomotion hatása a hőszabályozásra a hideg alatt kiemelkedő, és a TH is szorosan szabályozza. A TRα-ban heterozigóta mutációval rendelkező egereknél a farok vazokonstrikciója károsodott, ami a kompenzáló BAT hiperaktivitás ellenére alacsonyabb éjszakai testhőmérsékletet eredményezett. Ez a hibás farokhő-elvezetés a T3 kezelés után helyreállt, jelezve a TH kulcsfontosságú szerepét a farok érszűkületével történő hőmegőrzésben [44]. A TH által szabályozott hőszabályozás vázlatos ábrázolása az 1. ábrán látható.

1. ábra.

A termogenezis kombinált központi és szisztémás szabályozása TRH és pajzsmirigyhormon segítségével. AHA, elülső hipotalamusz területe; ANS, autonóm idegrendszer; NE, noradrenalin; AR, adrenerg receptor; GC-1, pajzsmirigy hormon receptor agonista.

A TRH hatása a BAT termogenezisére

A hipotalamusi TRH vezérli a BAT termogenezist

A szisztémás TRH adminisztráció aktiválja a BAT-ot az emberekben

A TRH bevonását a hideg reakcióba az is jelzi, hogy a TRH knockout egerek hideg intoleranciát mutattak, amelyet TH pótlással nem lehetett korrigálni [9, 36, 53]. Heinen et al. [18] randomizált, kontrollált vizsgálatban értékelték a TRH intravénás bolus injekciójának BAT termogenezisre gyakorolt ​​hatását emberben 18 F-FDG PET alkalmazásával. Kimutatták, hogy néhány, de nem mindegyik, enyhe megfázásnak kitett egészséges önkéntes egyértelműen megnövelte a 18 F-FDG felvételét BAT-ban a TRH beadása után a placebóhoz képest. A 18 F-FDG felvételnek ez a növekedése nem volt párhuzamos a plazma TH változásával. A szisztémás TRH által kiváltott BAT aktiváció pontos mechanizmusa még mindig nem ismert; állatkísérletekből származó bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a hipotalamuszon keresztül hat a TRH központi hatása [45, 46].

Az intrahypothalamicus TH szisztémás hatásai

Az emlősök hőszabályozó rendszere különböző fiziológiai válaszok összehangolását vonja maga után hideg expozíció esetén, ideértve az energia mobilizálását, a hőtermelést és a megőrzést. Noha a TH jelentős hatással van az energia-anyagcserére és a hőszabályozásra azáltal, hogy közvetlenül hat a perifériás szervekre, például a zsírszövetre és az izomzatra, egyre több tanulmány bizonyította, hogy a TH neurális hatásai a hipotalamuszban vannak. A hipotalamusz számos olyan magot tartalmaz, amelyek anatómiailag és funkcionálisan csoportosuló neuronokat tartalmaznak, amelyek érzékelik és integrálják a szervezet anyagcsere-információit. Ezen magok némelyike ​​a hipotalamusz preautonómiai motoros idegsejtjeire vetül, lehetővé téve a gyors reakciót a perifériás szervekbe irányuló autonóm kiáramlás révén [54]. A TH-receptorok, transzporterek és dejodinázok széles körben expresszálódnak a hipotalamuszban, szubsztrátot biztosítva a TH számára az energia-anyagcsere szabályozására intrahypothalamicus hatásokon keresztül [55-57].

A T3 a PVN-ben szabályozza a glükóz metabolizmust

A T3 a VMH-ban szabályozza a BAT termogenezist és a máj lipogenezist

A T3 az elülső hipotalamusz területén szabályozza a szív- és érrendszeri funkciókat

T3 az ARC vezérlők adagolásában

A tirotoxikózis fokozott táplálékfelvételt indukált, megnövekedett hipotalamusz neuropeptid Y mRNS és csökkent hipotalamusz proopiomelanocortin (POMC) mRNS expresszió kíséretében [72]. Azoknál az egereknél, amelyekből hiányzik a T3-inaktiváló D3 enzim, ami feltehetően a hipotalamusz T3 szintjének növekedéséhez vezet, megnőtt az Y neuropeptid és csökkent a POMC gén expressziója [68]. Ennek megfelelően a T3 közvetlen beadása az ARC-ben fokozott táplálkozást eredményezett, amely mechanizmus magába foglalja a rapamicin (mTOR) jelátviteli útjának hipotalamusz emlős célpontjának felemelkedését [73]. Érdekes módon a TH által kiváltott orexigén hatások a hipotalamusz termogén útjaihoz kapcsolódtak. Más vizsgálatok azt mutatták, hogy az éhgyomor növelte a hipotalamusz D2 aktivitását és ezáltal a helyi T3 termelést. Az ARC emelkedett T3-ja felgyorsította az UCP2-függő mitokondriális szétkapcsolódást a neuropeptid Y/AgRP neuronokban, ami az élelmiszer-nélkülözés következtében következményes visszapattanáshoz vezetett [74]. Az a megfigyelés, hogy a TH szabályozza a POMC expressziót az ARC-ben, releváns lehet a hideg által kiváltott BAT termogenezis szempontjából, mivel egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy a hideg expozíció autofágiát indukál a hipotalamusz POMC neuronjaiban, ami szükséges a BAT és a máj lipofágia aktiválásához a szimpatikus hálózat révén hideg okozta termogenezis [75].

Az intrahypothalamicus T3 akut és krónikus hatásai

2. ábra.

Összefoglalás az akut és krónikus intrahypothalamicus T3 alkalmazásának az energia-anyagcserére jelentett differenciális hatásairól. REM, gyors szemmozgás. Zhang és mtsai engedélyével. [11].

Következtetések

Sok évtizede ismert, hogy a TH kritikusan részt vesz a legfontosabb anyagcsere-folyamatokban, ideértve az energiafogyasztást és a hőmegőrzést a hideg hatására. A TH szabályozza a kötelező termogenezist a bazális anyagcsere sebességének növelésével, és az adaptív termogenezist a BAT, a WAT, a vázizom és a bőr véráramlásának célzásával. A TH szabályozza a máj glükóztermelését, a szívműködését és az etetést is, amelyek mind a hideg elleni védekezésben kulcsfontosságú metabolikus válaszok. A legújabb és meggyőző bizonyítékok azt mutatták, hogy a TH ezen hatásainak némelyikét részben a hipotalamusz közvetíti az autonóm idegrendszeren keresztül. A TH mellett a hipotalamusz TRH a máj glükóz metabolizmusának, a BAT termogenezisének és a megfázás elleni védekezés egyéb szempontjainak is fontos szabályozója. A választott állatmodelltől, a kísérletek időkeretétől és a TH beadási módtól függően megfigyelt differenciális metabolikus hatások azonban arra késztetnek minket, hogy tovább vizsgáljuk a TH ezen idegi hatásaiban szerepet játszó központi mechanizmusokat.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.