A tesztoszteron kezelés hatása a testzsírra és a sovány tömegre elhízott férfiaknál hipokalorikus étrenden: randomizált, kontrollált vizsgálat

Absztrakt

Háttér

Nem ismert, hogy a tesztoszteron-kezelésnek van-e előnye a testösszetétel felett a férfiak kalória-korlátozásán felül. Feltételeztük, hogy a tesztoszteron-kezelés növeli az étrend által kiváltott zsírtömeg-csökkenést és megakadályozza az izomtömeg-csökkenést.

Mód

Véletlenszerű, kettős-vak, párhuzamos, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztünk egy tercier referral központban. Összesen 100 elhízott férfi (testtömegindex ≥ 30 kg/m 2), amelynek teljes tesztoszteronszintje 12 nmol/l vagy annál alacsonyabb, és átlagéletkora 53 év (interkvartilis tartomány 47–60), 10 hétig nagyon alacsony energia-étrendet (VLED), majd 46 hetes testsúly-fenntartást véletlenszerűen a kiindulási értékhez rendeltünk 56 hét 10 héten át intramuszkuláris tesztoszteron-undekanoáthoz (n = 49, esetek) vagy megfelelő placebo (n = 51, kontrollok). A fő eredménymérő a csoport közötti zsír- és sovány tömeg különbség volt a kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel és a zsigeri zsírterület (számítógépes tomográfia).

Eredmények

Összesen 82 férfi fejezte be a vizsgálatot. A vizsgálat végén a kontrollokhoz viszonyítva az eseteknél nagyobb volt a zsírtömeg csökkenés, a csoportok közötti különbség (MAD) korrigált átlaga –2,9 kg (–5,7–0,2; P = 0,04), és zsigeri zsírban (MAD –2678 mm 2; –5180 - –176; P = 0,04). Noha mindkét csoport ugyanazt a sovány tömeget vesztette a VLED nyomán (–3,9 kg (–5,3–2,6); kontroll -4,8 kg (–6,2–3,5), P = 0,36), az esetek visszanyerték a sovány tömeget (3,3 kg (1,9–4,7), P

Háttér

Az elhízási járvány káros egészségkárosodással és magas társadalmi-gazdasági költségekkel jár. A mérsékelt fogyás fontos egészségügyi előnyöket nyújt, de a sikeres fogyást nehéz elérni és fenntartani. Habár az elhízásra irányuló beavatkozásokat vizsgáló legtöbb tanulmány a testtömegre összpontosít, a testzsír-felesleget tekintik felelősnek az elhízással összefüggő legtöbb egészségügyi kockázatért, és a testtömeg-indextől (BMI) függetlenül a megnövekedett mortalitással járnak [1]. Az adipozitás hozzájárul az izomtömeg és a funkció elvesztéséhez, a szarkopénia növeli az inzulinrezisztenciát, ez egy önmagát örökítő fenotípus, amelyet „szarkopéniás elhízásnak” neveznek [2]. Ezért az energiakorlátozás előnyeit korlátozhatja a sovány testtömeg csökkenése [2].

A férfiaknál az elhízás az egyetlen legfontosabb tényező, amely az alacsony tesztoszteronszinthez kapcsolódik, felülírva az életkor és a társbetegségek hatásait [3]. Az elhízott férfiak össztesztoszteron (TT) szintje 30% -kal alacsonyabb, mint a sovány férfiaké [3], 40% -uké pedig alacsonyabb, mint 12 nmol/L [3], ez az egészséges fiatal férfiaknál megadott alsó határ [4]. A teljes tesztoszteronszint ezen csökkenése részben annak köszönhető, hogy az elhízással összefüggő csökken a nemi hormonkötő globulin (SHBG). Azonban, főleg markánsabb elhízás esetén, a szabad tesztoszteron szint is csökken a gonád tengelyének hipotalamusz szinten történő adipozitással összefüggő szuppressziója miatt. Noha a pontos mechanizmusok nem teljesen ismertek, az emberen végzett kísérleti vizsgálatok arra utalnak, hogy a zsírból származó adipokinek és a gyulladáscsökkentő mediátorok szerepet játszhatnak ebben a központi gonad tengely szuppresszióban [5]. Ezenkívül a preklinikai bizonyítékok azt mutatták, hogy a tesztoszteronhiány elősegíti a zsírszövet felhalmozódását, de egy androgén receptor által közvetített útvonal révén csökkenti a myogenezist [6]. Ezt a kétirányú kapcsolatot a csökkent tesztoszteron és az elhízás között klinikai vizsgálatok is alátámasztják - a fogyás a testsúly csökkenésével arányosan növeli a tesztoszteront [7], a tesztoszteron kezelés pedig csökkenti a testzsírt [8].

Nem ismert, hogy a tesztoszteron-kezelés növeli-e a zsírvesztés adalékját a kalóriakorlátozáshoz, vagy megakadályozza-e az étrenddel összefüggő izomtömeg-csökkenést. Véletlenszerű klinikai vizsgálatot végeztünk elhízott, alacsony vagy alacsony normál teljes tesztoszteronszintű férfiakkal annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az étrend okozta zsírtömeg-veszteséget követően a tesztoszteron-kezelés megakadályozza a zsír visszanyerését, de fenntartja a sovány tömeget.

Mód

Dizájnt tanulni

Ezt az 56 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot (RCT) (ClinicalTrials.gov NCT01616732) egy felsőfokú beutaló központban (Austin Health, Melbourne, Ausztrália) végezték. A tanulmányt az Austin Health Humán Kutatási Etikai Bizottság hagyta jóvá (HREC 2012/04495).

Résztvevők

A helyi közösségből nyomtatott, rádiós és televíziós hirdetések útján toborzott 18–70 éves felnőtt férfiak akkor voltak jogosultak a részvételre, ha elhízottak (BMI ≥ 30 kg/m 2) és két TT-szintjük 12 nmol/l alatt vagy alatt volt. reggel éhomi állapotban legalább egy hét különbséggel. Kizárási kritériumok voltak az agyalapi mirigy vagy a herék betegségéből adódó patológiás androgénhiány, a tesztoszteron kezelés az előző 12 hónapban, a prosztata betegség, a rák, az 50% feletti hematokrit, a tüneti iszkémiás szívbetegség, az előző 12 hónap kardiovaszkuláris eseményei, a pangásos szívelégtelenség az NYHA I. osztálya felett, vérnyomás 160/100 Hgmm felett vérnyomáscsökkentők, kontrollálatlan obstruktív alvási apnoe, krónikus vesebetegség (becsült glomeruláris szűrési sebesség 37 kg/m 2) és életkor (≤ vagy> 60 év) ellenére. A randomizációs szekvenciát független statisztikus állította elő, és az Austin Health klinikai vizsgálatok gyógyszerészei hajtották végre. A résztvevőket, a vizsgálati nyomozókat és a gyógyszerészeket elvakították a kezelés kiosztásától.

Eljárások

A férfiak vagy 1000 mg tesztoszteron-undekanoátot (a szokásos ampulla erősség Ausztráliában) vagy vizuálisan azonos placebót kaptak olajos alapon mély intramuszkuláris fenékinjekcióval a 0. és 6. héten (a gyártó által ajánlott töltőadag), majd ezt követően 10-szer, a 16., 26. héten., 36 és 46. A 10 heti intervallumot - a gyártó ajánlásaival összhangban (10–14 hét) - úgy választottuk meg, hogy biztosítsa az elhízott férfiak terápiás minimális szintjét 10–15 nmol/L [9]. A minimális szintek a terápiás célpontot jelentik közvetlenül a következő dózis előtt, és alacsonyabbak, mint az egyensúlyi állapotú célok (pl. 13,9–24,3 nmol/L), amelyeket helyi kezelésre ajánlottak [10].

Az 1–8. Hét alatt arra késztették az alanyokat, hogy mindhárom napi fő étkezésüket VLED készítményre cseréljék (Optifast® VLED, Nestle, Ausztrália), amely napi 640 kcal-t és két csésze alacsony keményítőtartalmú zöldséget tartalmaz. A 9–10. Héten az alanyok elválasztották VLED-jüket, és a hétköznapi ételeket fokozatosan újból bevezették. 10 hét elteltével az alanyok teljesen megszüntették a VLED-t, és utasítást kaptak arra, hogy az Ausztrál Nemzetközösség Tudományos és Ipari Kutatószervezete Teljes jólét diéta (1350 kcal/d) alapján korlátozott energiájú étrendet kövessen a fennmaradó 46 tanulmányi héten keresztül, amelynek célja a súly visszanyerésének megakadályozása. [11]. Az alanyok minden látogatáson mérlegelésen és egyéni tanácsadáson estek át, és írásos tájékoztatást kaptak az étrend betartásának biztosítása érdekében. Az alanyoknak azt tanácsolták, hogy minden nap végezzenek legalább 30 perc közepes intenzitású edzést, és töltsék ki a testmozgás kérdőívét és a gyorsulásmérőt (0., 10. és 56. héten) visszajelzéssel, hogy megerősítsék és ösztönözzék a testmozgásban való részvételt.

Az értékelés és a mérések ütemezése

Az alanyokon a 0., 10. és 56. héten hosszú vizsgálatokat végeztek, beleértve a klinikai felmérést, a fizikai funkciós vizsgálatokat, a gyorsulásmérő felszerelését (7 napig kopott), a kérdőíveket, az éhomi reggeli vérvizsgálatokat, a kettős energiájú röntgenabszorpciós (DXA) vizsgálatokat a testösszetétel és a hasi számítógépes tomográfia (CT) vizsgálja a zsigeri zsírt, és rövid felméréseket (2., 4., 6., 16., 26., 36. és 46. hét) a klinikai értékelés és az étrend betartásának biztosítása érdekében. A diéta betartását úgy becsültük meg, hogy minden tanulmányi látogatás során megmérettük a testtömeget, és egyedi visszajelzéseket adtunk.

Nemi szteroid mérések

Minden vérmintát reggel (8–10 óra) vettünk, éhezve. Mivel a folyadékkromatográfia-tandem tömegspektroszkópia (LCMS/MS) nem állt rendelkezésre rutinszerű klinikai alkalmazásra, a TT-t kezdetben a vizsgálati kórházban rutinszerű klinikai ellátáshoz használt elektrokemilumineszcencia immunvizsgálattal (Roche Cobas C8000, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Svájc) mértük. Az Austin Health intra-assay variabilitási együttható (CV) 6,9% volt 4,3 nmol/l nyomáson és 5% 37,5 nmol/l nyomáson. Az alacsonyabb szintek megerősítéséhez a vizsgálat befejezésekor a kiindulási TT-t a mérés befejeztével validált LCMS/MS [12] -vel mértük a –80 ° C-on tárolt fagyasztott alapmintákból. Az SHBG-t elektrokemilumineszcens immunvizsgálattal (Roche Cobas C8000) mértük, Austin intra-assay CV 3,4% 44 nmol/l nyomáson. A szabad tesztoszteront a Vermeulen szerint számították ki [13].

A metabolikus paramétereket (éhomi lipidprofil, HbA1c, éhomi glükóz és c-peptid szintek) és a biztonsági paramétereket (hemoglobin, hematokrit és prosztata-specifikus antigén (PSA)) a vizsgálati kórházban mértük a rutinos klinikai ellátáshoz használt vizsgálati technológiával, a leírtak szerint [ 14].

Egy független kutató áttekintette a 26. hét biztonsági paramétereit az előre meghatározott megvonási kritériumok alapján: hemoglobin> 180 g/L, hematokrit> 0,54 vagy PSA> 5,5 μg/L.

A testösszetételt, beleértve az appendikuláris sovány tömeget (ALM), korrigálva a magasság négyzetére (ALM/magasság 2), DXA-val mértük (DXA Prodigy, 13.60 verzió; GE Lunar, Madison, WI, USA). A zsigeri zsírt egyetlen tengelyes CT-képek alapján határozták meg az L4-5 intervertebrális lemezterületen, SliceOmatic (4.2 verzió; Tomovision, Montreal, Kanada) alkalmazásával, egy megvakult nyomozó (MR) 0,56% -os intra-observer CV-vel. A lépések számát, a fizikai és az ülő aktivitást 7 egymást követő napon mértük a GT3x gyorsulásmérővel (ActiGraph, Pensacola, FL, USA). A fizikai teljesítőképességet a 0., 10. és 56. héten négy, két példányban elvégzett teszttel értékeltük, és az egyes tesztek másodpercek alatt a leggyorsabb idők összegeként értékeltük: 15 m gyors gyalogos teszt, 3 m felfelé és lefelé teszt, lépcső mászás és lépcső leereszkedése súlyozott mellénnyel. A markolatot a domináns kézben mértük kézi orvosi dinamométerrel (Jamar 5030J1, Sammons Preston, Bolingbrook, IL, USA).

Eredmények

Az elsődleges eredménymérő a tesztoszteronnal és a placebóval kezelt férfiak zsírtömegbeli különbsége volt a vizsgálat végén (56 hét) a DXA szerint. A főbb kimeneti mérőszámok között szerepelt a sovány tömeg (DXA), a zsigeri hasi szövet (CT) és a testtömeg változása. A további eredménymérések közé tartoztak az antropometriai mérések, a fogás, a fizikai funkció, a fizikai aktivitás és az anyagcsere paraméterek.

Statisztikai analízis

A tanulmány teljesítményelemzése a tesztoszteron-undekanoát 5,6 kg-os zsírtömeg-csökkenésre gyakorolt hatásán alapult, amelyet egy korábbi RCT-ben jelentettek [15]. Tekintettel arra, hogy korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a fogyókúra a zsírtömeg csökkenéséhez vezet, arra számítottunk, hogy a placebo csoport a vizsgálat végéig megtart bizonyos fokú zsírvesztést. Ezért 10% -os zsírtömeg-különbséget és 15,49-es közös szórást javasoltunk, összesen 49 alanyra volt szükség ahhoz, hogy 90% -os teljesítményt érjünk el egy kétmintás t-próbához, összehasonlítva a két csoport közötti átlagos zsírtömeg-veszteséget. Az 50% -os kopási arány elszámolásához 100 alanyra volt szükség.

A fő eredmény folyamatos adatainak ismételt méréseit lineáris vegyes modellek (LME) alkalmazásával elemeztük véletlenszerű elfogásokkal az egyénen belüli korreláció figyelembe vétele érdekében. Az LME véletlenszerű hatását és a maradvány normalitással kapcsolatos feltételezéseket ellenőrizték, és nem vezettek be figyelemre méltó megsértéseket. Korlátozott maximális valószínűség-becsléseket alkalmaztunk, és az LME modell kovariánsai a „hetek” és a „kezelés” faktorváltozókat tartalmazzák, és tovább igazították a tesztoszteron kiindulási szintjéhez és az életkorhoz. A kezelésre irányuló szándék elemzését is elvégezték, ahol a tanulmányi lemorzsolódás kimenetelének mértékét visszaállították a kiindulási értékre. A nyers adatok LME elemzésével együtt az LME visszatérés az alapszintre elemzés védelmet nyújt a hiányzó adatok miatt bevezetett torzításokkal szemben. A bemutatott adatok átlagos és 95% -os konfidencia intervallum (CI). Az átlagos kiigazított különbség (MAD) plusz 95% CI az időbeli változás fő változásainak csoportjai közötti különbségre utal.

Különböző, hasonló jellemzőkkel rendelkező modelleket használtak az egyéb eredményadatok és a biztonsági változók értékelésére. Két változó közötti csoporton belüli változók ismételt mérésének összehasonlításához a t-tesztet alkalmaztuk. A bemutatott adatok átlagos és 95% -os CI. Minden teszt kétfarkú volt P 2 teszt kategorikus változók esetén. Alacsony szám esetén Fisher-pontos tesztet alkalmaztunk. A bemutatott adatok átlagos (standard deviáció) vagy medián (interkvartilis tartomány), a normalitás tesztelés alapján, Kolmogorov-Smirnov teszt alkalmazásával, Lilliefors korrekcióval. Az átlagok összes elemzését kiegészítettük Wilcoxon nem-parametrikus tesztekkel. Hasonló eredményeket találtak, így az eredményeket nem közölték. Az elemzéseket az R 3.01 és az SPSS 22. verzióval végeztük (SPSS Inc., Chicago, IL).

Az elhízási vizsgálatokra jellemző, a zsírtömeg fő eredményében megfigyelt néhány erős válaszadó tágabb variációjával és hatásával egy érzékenységi elemzésben foglalkoztak, robusztus vegyes lineáris modell alkalmazásával, amint azt az r csomag robustlmm [16] megvalósította. Ez a modell korrigálja a természetes heteroszkaszticitást és a kivételes válaszadók potenciális hatását egy súlyozási algoritmus és a Design Adaptive Scale becslés bevezetésével Koller [16] szerint, amely kevésbé érzékeny az adatokban szereplő kiugró értékekre, mint a négyzet hibahullás.

Eredmények

Tanulmányi tárgyak

2013 áprilisa és 2014 októbere között 584 férfit vizsgáltunk meg a jogosultsággal. Ezek közül 264 férfi folytatott szűrővizsgálatot, 164 pedig nem volt jogosult, elsősorban a 12 nmol/L feletti TT-szint miatt (n = 158) (1. ábra). A fennmaradó 100 férfit randomizálták tesztoszteronra (n = 49, esetek) vagy placebo (n = 51, kontrollok); 82 férfi fejezte be a vizsgálatot, ebből 44/49 (90%) eset és 38/51 (75%) kontroll (P = 0,099). A hiányosság leggyakoribb oka a látogatáson való részvétel elmulasztása volt (esetek = 3, kontrollok = 12).

Próba profil. A tanulmányi beiratkozás és a nyomon követés látható. A be nem fejezés leggyakoribb oka a látogatások elmaradása volt. A súlyos nemkívánatos eseményeket a 4. táblázat részletezi. BMI testtömeg-index, CKD krónikus vesebetegség, CCF pangásos szívelégtelenség, OSA obstruktív alvási apnoe, VLED nagyon alacsony energiatartalmú étrend

A kiindulási jellemzők összehasonlíthatók voltak a csoportok között (1. táblázat). A vizsgálat végére a mélység TT 14,1 nmol/L-re (ajánlott mélységtartomány 10–15 nmol/L) nőtt esetekben és 10,0 nmol/L-re a kontrollokban, mindkettő P 1. táblázat A véletlenszerűen kiosztott vizsgálati résztvevők kiindulási jellemzői

Változás a fő eredménymérőkben

A 10 hetes VLED fázis végén mindkét eset (–12,0 kg; –14,5–9,5) és a kontroll (–13,5 kg; –16,0– –11,0) ugyanazt a testsúlyt vesztette, a test összetételében nem volt különbség ( 2. táblázat).

A normál ételek újrakezdését a korlátozott energiájú étrend részeként, amely megakadályozza a testsúly visszanyerését, a 10. héttől további 46 hétig a testtömeg nagyrészt stabil maradt a 10. héttől a vizsgálat végéig (56. hét) (1. kiegészítő fájl: S2 ábra ). Különösen a tesztoszteront kapó férfiak tartják fenn a fogyást (P = 0,62), míg a súlycsoport visszanyerte a placebo csoportot (P = 0,06). A vizsgálat végén az esetek a kiindulási értékhez képest lényegesen több zsírtömeget vesztettek (MAD –2,9 kg (–5,7–0,2), P = 0,04), zsírtömeg-százalék (MAD –2,8% (–4,6–1,0), P = 0,003) és zsigeri zsír (MAD –2678 mm 2 (–5180 - –176), P = 0,04), miközben visszanyeri az étrend okozta sovány tömegveszteséget (MAD 3,4 kg (1,3–5,5), P = 0,002) (2. táblázat). A 10–56. Héten a zsírtömeg-százalékos veszteség nagyobb volt az esetekben, mint a kontrollokban (MAD –2,1% (–3,9–0,2), P = 0,03).

Mivel a kontrollokban elvesztett zsír és zsír együttes tömege hasonló volt az esetekben elveszett zsír tömegéhez, a vizsgálat végén a testtömeg változásának különbsége nem volt különbség a csoportok között (MAD –0,5 kg (–4,3–3,3), P = 0,80) (2. táblázat). Az életkor, a kiindulási TT, a luteinizáló hormon és az SHBG szintje nem jelezte előre a testösszetétel változásait a vizsgálat 56 hete után. Ezenkívül az alapvonal zsírtömege nem lépett kölcsönhatásba a testösszetétel változásával. Ezenkívül a fizikai aktivitáshoz való igazítás nem változtatta meg az eredményeket.

Egyéb eredmények

A kontrollokhoz képest az eseteknél magasabb az ALM/magasság 2 (0,45, P 3. táblázat Egyéb eredmények, az eredmény változása a vizsgálat végén a kiindulási értékhez képest

Szenzitivitási elemzések

Az eredmények változatlanok voltak a hiányzó értékek beszámítása után, kezelési szándék elemzéssel és a hiányzó adatok visszatérésével az alapszintre (1. kiegészítő fájl: S1 táblázat; MAD zsírtömegre (–3,3 kg), P = 0,014), zsigeri hasi szövet (–3223 mm 2, P = 0,007) és sovány tömeg esetén (2,3 kg, P = 0,015)). Hasonló eredményeket találtunk nem parametrikus tesztek segítségével is.

Egy további érzékenységi elemzés során, egy robusztus lineáris vegyes modellel (lásd: Módszerek) történő újbóli elemzéskor, a fő eredmény-zsírvesztés 56 hét után kifejezettebb volt a tesztoszteron csoportban, mint a placebo csoportban (–4,1 kg (–5,6 –2,7), P 4. táblázat A nemkívánatos események előfordulása

Vita

Ennek az RCT-nek a legfőbb új megállapításai az, hogy az elhízott, alacsony vagy alacsony normál tesztoszteronszintű férfiak körében, akiket súlycsökkentő programnak vetettek alá, a tesztoszteron-kezelés csökkentette a teljes zsírtömeget és a zsigeri zsírszövetet, és védett volt a teljes és a függelék nélküli sovány tömeg csökkenése ellen. A kezdeti 10 hetes VLED fázis végén, míg a férfiak a korábbi sikeres VLED vizsgálatokhoz hasonlóan jelentős mennyiségű testsúlycsökkenést szenvedtek [11], a két csoport között nem volt különbség a fogyásban vagy a testösszetétel változásában. Különbségek mutatkoztak azonban a testsúly fenntartó szakaszában, amelynek során a tesztoszteront kapó férfiak fenntartották a fogyást (P = 0,62), míg a marginális súly visszanyerése a placebo csoportban történt (P = 0,06). A vizsgálat végén a testösszetételben markáns különbségek voltak a csoportok között, és a tesztoszteront kapó férfiaknál a zsírtömeg (–2,9 kg) és a zsigeri zsírterület (–2678 mm 2) nagyobb mértékben csökkent a placebóhoz képest. A VLED fázis után a tesztoszteront kapó férfiak visszanyerték a sovány tömeget (3,3 kg, P

Következtetések

Az elhízott férfiak körében az elhízott férfiak többségére jellemző alacsony vagy alacsony normál tesztoszteronszint mellett a tesztoszteron-kezelés növelte az étrend által kiváltott teljes zsír- és zsigeri zsírtömeg-veszteséget, valamint megőrizte a sovány tömeget, így ellentétben a placebóval kezelt férfiakkal, akik vesztettek mind a sovány, mind a zsírtömeg, az étrend által kiváltott fogyás a tesztoszteron kezelés alatt szinte kizárólag a testzsír csökkenésének volt köszönhető.