A Lyme-kór diagnosztizálásának és kezelésének kérdései

Absztrakt

A kórokozó szervezet több mint 30 évvel ezelőtti azonosítása óta kérdéseket vet fel a Lyme-kór di-agnózisa és kezelése. Ebben a cikkben áttekintjük a betegségről ismerteket, és ismertetjük a Lyme-kór sikeres diagnosztizálásának és kezelésének megközelítéseit.

A Lyme-kór diagnózisának mérlegelésekor nagy problémát jelent a baktériumok létezésének és elhelyezkedésének dokumentálása. A baktériumok kezdeti átvitelét követően az Ixodes kullancsából az emberbe a spirochéták lokálisan terjednek, de egy kezdeti bakterémiás fázis után a szervezetek már nem találhatók meg megbízhatóan a testnedvekben. A baktériumok proba-blyan vannak jelen a szubkután helyeken és az intracelluláris lokuszokban. Jelenleg a Lyme borrelia specifikus antigénjeivel szemben keringő antitestek alkalmazása a betegség diagnosztizálásának szokásos eszköze, de a specifikus antitestek nem adekvát eszközök a szervezet jelenlétének vagy hiányának felmérésére. Szükség van egy Lyme-specifikusabb antigénre, mint a klinikai diagnózis határozottabb kiegészítésére.

Ami a Lyme-kór kezelését illeti, a legkorábbi fázis általában könnyen kezelhető. De a betegség krónikusabb formáját sújtja az információhiány, ami gyakran téves ajánlásokhoz vezet a kezelések típusával és dátumával kapcsolatban. Ezért a kezelés időtartamára gyakran hivatkozott ajánlások, például a négy hét megfelelő kezelés, nincs ténybeli alapon az ajánlás alátámasztására, ami gyakran arra a következtetésre vezet, hogy a folytatódó tüneteknek van egy másik, haps szerint pszichoszomatikus oka. A B. burgdorferi érzékeny a különféle antibiotikumokra, beleértve a pe-nicillineket, a tetraciklineket és a makrolidokat, de számos enyhítő tényező befolyásolja ezen antibiotikumok klinikai hatékonyságát, és ezek a tényezők foglalkoznak. Úgy tűnik, hogy a Lyme-kór sikeres kezelése elegendő ideig specifikus antibiotikumok használatától függ. A további kezelési vizsgálatok hasznosak lehetnek a legjobb kezelési módok és időtartamok megtalálásában.

Jelenleg a Lyme-kór diagnózisa elsősorban a klinikai képen alapul. A betegség patofiziológiáját még meg kell határozni, és a krónikus betegség alapját további kutatásra szorulják. Folyamatos fertőzés, autoimmunitás a maradék vagy perzisztens antigének iránt, és hogy egy toxin vagy más, baktériumokkal társult termék (ek) felelősek-e a tünetekért és a jelekért, azt még meg kell határozni.

BEVEZETÉS

A Lyme-kór kórokozója a spirochéta, a Borrelia burgdorferi, amely faj a szervezet felfedezőjéről, Willy Burgdorferről kapta a nevét [1]. A baktériumok kezdeti átvitelét követően az Ixodes kullancsából az érintett egyedbe a spirochéták lokálisan terjednek a harapás helyén, de egy kezdeti bakterémiás fázis után, amely akár 90 napig is tarthat, de általában néhány hétig [2 ], a szervezeteket már nem lehet megbízhatóan tenyészteni vagy más módon kimutatni a vérben, a vizeletben, a gerincvelőben vagy más testnedvekben.

A Lyme-kór lefolyását eleinte szakaszokban, azaz I, II, III-ban írták le, de ezt később felülvizsgálták, hogy három fázisban fordul elő: korai Lyme-kór, Early Disseminated Lyme-kór és Late Lyme-kór [3]. Ez utóbbi leírás némileg pontosabb, de gyakran nincs különbség a korai és a késői, illetve a tartós/krónikus Lyme-kór között, vagyis a betegek a korai tünetekről a tartós tünetekre fejlődhetnek anélkül, hogy nyilvánvalóan disszeminált erythema migrans elváltozásai lennének, amelyek jellemzőek a korai disszeminált Lyme-kórra. Sok olyan beteg is van, akinek korai betegsége van, de több hétig vagy hónapig nincs további tünete.

Mit kell tennünk a kullancsokról

Az egyik kérdés, hogy mit kell tenni, ha a páciensnek csak kullancscsípése van kiütés vagy egyéb tünetek nélkül. Ebben az esetben, feltételezve, hogy a kullancs beágyazódott, néhány tanács azt hangoztatta, hogy semmit sem szabad tenni, kivéve, ha a kullancs be van ágyazva több mint 48 órán keresztül [4]. Ez az ajánlás az állatkísérletek eredményeire támaszkodik, de továbbra sem biztos, hogy ez vonatkozik-e az emberek természetes környezetére. Határozottabb módszer hiányában annak megállapítására, hogy az egyén megfertőződött-e, gyakorlati megközelítés lenne a kullancs elemzése, hogy megbizonyosodjon arról, hogy Ixodes kullancsról van szó, és a PCR-DNS vagy az IFA pozitív a borreliális spirochétára. Ezek a tesztek rendelkezésre állnak, és az eredményeket néhány nap alatt el lehet érni. Ha a teszt negatív, nincs szükség semmilyen kezelésre; ha pozitív, akkor az ajánlás amoxicillinnel, cefuroximmal vagy doxiciklinnel történő kezelés, a kezelés időtartama nem ismert, de 1-2 hét ésszerű időtartam tünetek hiányában.

A kullancs tesztelésének hiányában a választás az, hogy megvárjuk, amíg kiütés vagy egyéb tünetek jelentkeznek, vagy empirikusan kezeljük a doxiciklin „dupla adagjával”, azaz 200 mg-mal [5]. Annak ellenére, hogy ez a kezelés megakadályozhatja a fertőzés kialakulását a legtöbb emberben, akit megcsíptek, ennek a megközelítésnek vannak kudarcai, és a betegeket, akik ezt a kezelést kapják, figyelmeztetni kell, hogy a következő néhány hónapban észleljék az esetleges tüneteket.

A BETEG KEZELÉSE ERITEMA MIGRANS RASH-szal

Ha tipikus erythema migrans kiütés jelenik meg, a diagnózis megerősítést nyer, és a doxiciklinnel, amoxicillinnel vagy cefuroximmal végzett kezelés hatékonynak bizonyult [6]. A kezelés időtartama általában 2-4 hét, de logikusnak és körültekintőnek tűnik a kezelés folytatása, ha vannak társított tünetek, bár nem specifikus jellegűek, amíg ezek a tünetek megszűnnek, általában még néhány hétig, különösen mivel nincs diagnosztikai eszköz annak megállapítására, hogy a fertőzés továbbra is fennáll-e vagy felszámolták-e. Ha vannak későbbi vagy kiújuló tünetek, a kezelést azonnal helyre kell állítani, általában doxiciklinnel, de a tünetek megszüntetéséhez más kezelésekre is szükség lehet.

A BETEGEK KEZELÉSE TÍPUSOS ERITEMA MIGRÁNOK RASH nélkül

A korai Lyme-kórban szenvedő betegeknél nem fordulhat elő tipikus erythema migrans kiütés, ami megnehezíti a diagnózist. Valójában a kiütéses betegek fele vagy több nem rendelkezik tipikus „bika-szem” kiütéssel [7]. Ebben az esetben a klinikusnak bele kell foglalnia a Lyme-kór diagnózisát, ha egyéb tünetek is vannak, bár nem specifikusak, ha a betegnek egyébként megmagyarázhatatlan, tartósan fennálló betegsége van. A Lyme-kórra vonatkozó szerológiai vizsgálatok gyakran hasznosak, de ha az ELISA típusú szűrővizsgálatok negatívak, akkor Western-blotot kell végezni, különös tekintettel az IgM reaktivitására [8]. Az ilyen betegek kezelése empirikus lenne, hasonló kezelési módokból állva, mint tipikus korai Lyme-kórban szenvedő betegeknél.

KÉSŐ LEMÉNYBETEGSÉGGEL BEMUTATOTT BETEGES CSAPÁS VAGY NEM KIHAJTÁSOS BETEGEK KEZELÉSE

A korai Lyme-kórban szenvedő betegek, és olyanok, akik nem tudtak semmilyen kullancscsípésről vagy kiütésről, több héttel vagy akár néhány hónappal később jelentkezhetnek a késői Lyme-kórba sorolható számos klinikai kép egyikével. Ezek közé tartozik az aszeptikus agyhártyagyulladás, Bell bénulása, szívblokk és ízületi gyulladás. Ebben az esetben az ELISA-tesztek általában pozitívak, de ha negatívak, akkor Western-blotot kell végrehajtani [8]. Az ilyen betegek kezelése hosszabb ideig tartó kezelést igényelhet, vagy antimikrobiális szerek, kivéve a doxicilint, amoxicillint, cefuroximot vagy intravénásan beadott ceftriaxont.

A LYME-BETEGSÉG DIAGNOSZTÁLÁSA PÁLYÁZATOS VAGY MEGOLDÓ TÜNETEKBEN

Asztal 1.

A krónikus Lyme-kór tünetei

MUSCULOSKELETAL	90% *
FÁRADTSÁG	84%
FEJFÁJÁS	78%
EGYÜTTMŰKÖDŐ	74%
HANGULATVÁLTOZÁSOK	57%
SZÁM FÁJDALOM vagy NAUSEA	48%
PARESTHESIAS	46%
NYAKI FÁJDALOM	43%
SZEM TÜNETEK	40%
LÁZOK VAGY PÉNZEK	39%
EGYÉB	79% #

Visszatérő vagy tartós tünetekkel küzdő betegeknél a szűrővizsgálatok, például az ELISA, általában negatívak, de a Western Blotok gyakran mutatnak antitestreakciókat nagyon specifikus fehérjékkel szemben, pl. 23kd, 31kd, 34kd, 39kd, 93k, különösen az IgM által, amelyek támogatják a klinikai diagnózist [ 8,10,11] (táblázat 2 2 ). Az eredetileg felügyeleti célból elfogadott, majd klinikailag alkalmazott Western Blot-kritériumok késői Lyme-kórban szenvedő betegeken alapultak, akiknek olyan objektív jeleik vannak, mint például egy egyetlen ízület, például a térd duzzanata, amelyek egy dokumentált dokumentáció után jelentek meg. kullancscsípés és/vagy tipikus erythema migrans bőrkiütés, amelynek szűrő ELISA-tesztje erősen pozitív [12,13]; ezek a kritériumok azonban nem tartalmazták a krónikusan fennmaradó tünetekkel rendelkező betegeket, és a későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy e betegek kétharmadának vagy többnek negatív szűrővizsgálata van, de pozitív Western Blot reakciói vannak, főleg IgM által. Még a nyilvánvalóbb késői Lyme-kórban szenvedő betegeknél sem támasztják alá azokat a kritériumokat, amelyek szerint a diagnózis felállításához az IgG Western Blot-on tíz reakcióból ötre van szükség, a publikált adatok nem támasztják alá, ahol a B. burgdorferi akár egy specifikus fehérjére adott reakció is 90 % pozitív korreláció a klinikai diagnózissal.

2. táblázat.

Western Blot vs ELISA krónikus Lyme-betegségben

ELISA Western Blot Pozitív negatív

Pozitív	72 (29%) *	2 (1%)
Negatív	133 (52%)	47 (18,5%)

További kérdések merülnek fel a Lyme Western blot pozitív IgM-tesztjének kritériumaival kapcsolatban. Az ajánlott kritériumok a korai Lyme-kór diagnosztizálására az, hogy a három borrelialis fehérje egyikére 3 pozitív reakció 3-ból, azaz 23 kd, 39 kd vagy 41 kd fehérjéből származik. De ha hasonló reakciók fordulnak elő későbbi megnyilvánulásokkal vagy tartós tünetekkel rendelkező betegeknél, akkor az ajánlott értelmezés szerint ezek hamis pozitív eredmények. Ennek az értelmezésnek nincs logikai vagy tudományos megalapozottsága, és zavart keltett a szerológiai adatok értékében. Az elmúlt 25 évben számos betegnél végzett megfigyelések arra utalnak, hogy ezek a krónikus tünetekkel járó betegek pozitív IgM reakciói a betegség aktivitásának helyettesítőként értelmezhetők [8,10,11].

Az agy SPECT-vizsgálatok gyakran hasznosak lehetnek a krónikus aktív Lyme-kór klinikai diagnózisának támogatásában. A perfúziós deficit a neurokognitív diszfunkcióban szenvedő betegek 75% -ában fordul elő [14]. A hiány elsősorban a temporális, parietális és frontális lebenyben jelentkezik (1. Táblázat) 3 3 ), és ezek a hiányok sikeres kezeléssel megszűnnek. Ezzel szemben az agy MRI-je a betegek 15% -ában T2 jel hiperintenzív elváltozásokat mutathat, amelyek nem különböznek a sclerosis multiplexben észleltektől. Ezért a SPECT-vizsgálatok és az agy MRI-vizsgálata relapszáló, tartós tünetekkel járó betegeknél hasznos kiegészítői lehetnek a klinikai diagnózisnak.

3. táblázat.

Az Brain SPECT Scan Perfusion Defi-másik lokalizálása krónikus Lyme-betegségben szenvedő betegeknél *

Időbeli lebeny (46%)

Elülső lebeny (40%)

Parietális lebeny (33%)

Időbeli + homloklebenyek (27%)

Időbeli + elülső + parietális lebeny (15%)

Időbeli + parietális lebeny (7%)

Frontális + parietális lebeny (6%)

Ami nem volt különösebben hasznos, az a CSF folyadék elemzése tartós tünetekkel küzdő betegeknél. Folyamatos ajánlás, hogy azoknak a betegeknek, akiknek neurológiai tünetei vannak, például rövid távú memóriavesztés vagy hangulatváltozás, pozitív antitest- vagy PCR-DNS-eredmények lesznek gerincfolyadékban, de a gerincfolyadék-vizsgálatok csak ritkán hoztak pozitív eredményt.

Vannak más kiegészítő tesztek, amelyek hasznosak lehetnek a tartós tünetekkel küzdő betegek diagnosztizálásában és kezelésében. A betegség súlyosságának figyelemmel kísérésére a CD57-szintet javasolták, de a Lyme-kórra való specifitását nem igazolták [15], és vannak olyan betegek, akiknek tünetei normális CD57-szinttel rendelkeznek, és vannak olyanok, akiknél nincs normális CD57-szint . Hasonlóképpen, még bizonyítani kell az egyéb immunológiai válaszok, különösen a sejtek által közvetített társult válaszok szerepét a Lyme-kórban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében. Ésszerűnek tűnik feltételezni, hogy az immunrendszer sejtközvetített karja krónikus és intracelluláris alapú fertőzésekben vesz részt, és vannak olyan megfigyelések, amelyek szerint a Lyme-kórban szenvedő betegeknél fokozódnak a sejtek által közvetített válaszok a specifikus Lyme-antigénekre, de több tanulmány szükséges, különösen a longitudinális vizsgálatokra, hogy értékeljék e vizsgálatok hasznosságát ilyen betegeknél.

A LYME BETEGSÉG PATOGENEZISE ÉS PATFIZIOLÓGIA

Azt, hogy a spirochetesek hogyan okozzák a tüneteket, még meg kell határozni. Nem valószínű, hogy fizikai jelenlétük önmagában bármilyen tünetet okozna. Valószínűbb, hogy vagy ártalmas anyagot vagy anyagokat, azaz toxint termelnek, amelyek megzavarják az idegsejtet vagy más érintett sejteket, olyan tüneteket okozva, mint a fájdalom, a paresztézia, a kognitív károsodás, vagy hogy a spirochétára valamilyen gazdaszervezet reagál. vagy annak terméke. Felmerült annak lehetősége, hogy előfordulhatnak autoimmun reakciók, de nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy ez lenne a betegség fő kórélettani mechanizmusa. Nincs arra utaló bizonyíték sem, hogy a tartós tünetek a fertőzés utáni következmények, például bizonyos sejtek károsodásának következményei lehetnek. Egy olyan toxint fedeztek fel, amely a szövetkultúrában befolyásolja az idegsejteket és más idegsejtekkel kapcsolatos sejteket, és meg kell még határozni, hogy ez felelős-e a tünetek kezelésének mechanizmusához [20].

KÉSŐS vagy KRÓNIS LIMMUSBETEGSÉGBEN BETEGEK Antibiotikus kezelése

Annak értékelése során, hogy a krónikus tünetekkel küzdő Lyme-kórban szenvedő betegek kezelése reagál-e a kezelésre, az objektív megnyilvánulások és a fertőzés megoldódásának meghatározására szolgáló határozottabb eszközök hiánya megnehezíti a fertőzés sikeres kezelésének bizonyítását . Mindazonáltal a progresszió és a siker meghatározója a páciensnek annak értékelése, hogy van-e javulás, akárcsak bármely más egészségi állapot kezelésében. Vannak potenciális zavaró tényezők is, például az, hogy az adott antibiotikum specifikus vagy nem specifikus hatást fejt-e ki. A béta-laktám antibiotikumok, például a penicillin és a cefalosporinok, különösen a ceftriaxon esetében a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy ezek az antibiotikumok befolyásolhatják a glutamát transzportját az idegrendszerben [23], és hogy a betegek tüneteire gyakorolt klinikai hatásuk nem biztos, hogy baktériumellenes. jellegű, de tüneti. A betegek és az orvosok gyakran - tévesen - arra a következtetésre jutottak, hogy további kezelésekre van szükség ezekkel az antibiotikumokkal, és tapasztalataink szerint az ilyen típusú antibiotikumokkal történő kezelés, beleértve a több hónapos intravénás ceftriaxont, krónikus tünetekkel küzdő betegeknél nem gyógyító jellegű.

A doxiciklin hatékony kezelés a korai Lyme-kór ellen, de nem tűnik gyógyítónak a kiújuló, tartós Lyme-kór kezelésében. Ennek oka valószínűleg két tényező, azaz a dózis és a fehérje-kötődés. Az abszorbeált doxiciklin nagy része továbbra is erősen fehérjéhez kötődik a keringésben, ami azt jelenti, hogy a sejtekbe diffundálódó szabad gyógyszer mennyisége korlátozott. Ez lehet a magyarázat arra, hogy az eredeti tetraciklin kiindulási vegyület miért tűnik hatékonyabbnak [10]. A közzétett megfigyeléseink során alkalmazott tetraciklin dózisa, amely hatékonynak bizonyult, 1500 mg/nap volt; ezzel szemben a doxiciklin adagja 200 mg/nap, és a tetraciklin nem kötődik erősen fehérjéhez, így több szabad tetraciklin diffundálhat a sejtekbe. A tetraciklinben szenvedő betegek kezelésében legalább három hónapra van szükség az előrehaladás bizonyításához, és azoknál a betegeknél, akik egy vagy két évnél hosszabb ideig voltak betegek, 18 hónapos kezelésre lehet szükség a betegség megoldásához. Egyelőre bizonytalan, hogy hatékonyabb lenne-e a doxiciklin adagjának napi 300-400 mg-ra emelése.

4. táblázat.

Krónikus Lyme-kór ajánlott adagolási rendje

Tetraciklin: 1500mg/nap, osztva vagy 500mg-ban naponta háromszor 20 perccel étkezés előtt vagy két órával étkezés után, vagy 750mg-ot naponta kétszer 20 perccel étkezés előtt vagy két órával étkezés után.

Klaritromicin (vagy eritromicin) 500 mg naponta kétszer, naponta kétszer 200 mg hidroxi-klorokinnal kombinálva étkezés közben vagy röviddel étkezés után. Az azitromicin helyettesítheti a klaritromicint, de az azitromicin napi 500 mg-os dózisa nem biztos, hogy olyan hatékony.