Journal of Cardiology and Cardiovascular Medicine

A közhiedelemmel ellentétben a Lorem Ipsum nem egyszerűen véletlenszerű szöveg.

A közhiedelemre való oktatás Lorem Ipsum nem egyszerűen

Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisicing elit.

Corporis repellendus perspiciatis reprehenderit.

Delenitisequatur laudantium sit aspernatur?

Indexelés és absztrakt

Dán Műszaki Egyetem

BIUSante

LUB keresés

Floarida Műszaki Intézet

UW Library Search

Publons

Keresd meg

NSU Könyvtár

McGill Könyvtár

JCU Discovery

World Cat

Universidad De Lima

Kutatási kapu

Nyissa meg az Archívumokat

Akadémiai Microsoft

Bázis keresés

TDNet

Napló TOC

Ithenticate

CrossRef hasonlóság ellenőrzése

Harvard Könyvtár

ICMJE

Akadémiai kulcsok

CrossRef

Scilit

Google ösztöndíjas

Szemantikus tudós

Mini Review

A lipidek által kiváltott szív- és érrendszeri betegségek

Sumeet Manandhar 1, Sujin Ju 1, Dong-Hyun Choi 2 és Heesang Song 1,3 *

*Levelezési cím: Heesang Song, PhD, Chosun Egyetem Orvostudományi Karának Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszéke, 309 Pilmundaero, Gwangju 501-759, Korea, tel .: +82 62 230 6290; Fax: +82 62 226 4165; E-mail: [email protected]

által

Dátumok: Beküldte: 2017. november 15 .; Jóváhagyott: 2017. november 22 .; Közzétett: 2017. november 23

Hogyan idézhetem ezt a cikket: Manandhar S, Ju S, Choi DH, Song H. Lipid által kiváltott szív- és érrendszeri betegségek. J Cardiol Cardiovasc Med. 2017; 2: 085-094.
DOI: 10.29328/journal.jccm.1001018

Kulcsszavak: Lipotoxicitás; Szív-és érrendszeri betegségek; Patogenezis

Absztrakt

Bevezetés

A lipidek a sejtszerkezet fenntartásának és az energiaellátásnak az alapvető elemei, és részt vesznek a különféle sejtjelzésekben [1]. A rendellenes lipidfelhalmozódás azonban egy metabolikus szindróma, amely lipotoxicitásnak nevezett sejttoxicitást okoz, ami sejtdiszfunkcióhoz és nekrózishoz vezet [2]. Ennek a metabolikus szindrómának különféle kockázati tényezői vannak, például magas trigliceridszint, magas vérnyomás, alacsony HDL-koleszterin-koncentráció és glükóz-intolerancia [3,4], amely szorosan összefügg más rendellenességekkel, például elhízással és cukorbetegséggel [5,6].

Valójában számos bizonyíték van arra, hogy a lipotoxicitás a sok patogenezis oka lehet. A vázizomba beadott lipid megemelte a kaszpáz 3 szintjét, ami később megnövekedett zsírsavszintet eredményezett, amely aktiválja a pro-apoptotikus utakat [7]. Hasnyálmirigy-sejtek esetén az inzulin szekréciója a szabad zsírsavak túlzott felhalmozódása, a lipotoxicitás miatt rosszul működik [8], ami szintén apoptózishoz vezethet [9-11]. Ezenkívül a sejtekben bekövetkezett pusztulást figyelték meg a lipidekkel túlterhelt hasnyálmirigyben [12]. A lipidfelhalmozódás oxidatív és ER stresszt, sejthalált és gyulladást eredményez a hepatocitákban, és végül a májsejtekben a fibrogén válasz aktivációjával indukál cirrózist [13]. Állatkísérletek szerint a glükoneogenezis kudarcát a felhalmozódott lipid okozza [14]. Ezenkívül van egy jelentés, miszerint a lipidfelesleg veseelégtelenséget és sérülést eredményez [15]. És a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) többségét, például az érelmeszesedést, a magas vérnyomást és a szívkoszorúér betegségeket szintén jól ismert, hogy a lipotoxicitás okozza [16]. Ebben a cikkben áttekintjük a lipid toxicitást, a patogenezist szívbetegségeket kiváltó különféle tényezőket és a lipotoxicitást okozó különféle utakat.

Lipotoxicitás a szív patogenezisében

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) az összes halálozás megközelítőleg egyharmadát teszik ki világszerte [17]. A lipid felhalmozódása a nem zsírszövetekben az elhízás fő tényezője, és a mellkasi betegségei lehetnek a diabetes mellitus és a szív- és érrendszeri betegségek [18]. Az elhízásban szenvedőknél valószínűleg nagyobb a szívbetegségek kockázata, mint az átlagos testsúlyú embereknél [19]. Különböző eredmények, mint a sejtpusztulás, mitokondriális diszfunkció, endoplazmatikus retikulum (ER) stressz stb. Okozzák a túlzott lipidbevitelt [20]. Ezenkívül az inzulinrezisztencia is kialakul a zsírnövekedés felhalmozódása miatt a kardiomiocitákban [21]. Nemrégiben beszámoltak arról, hogy szívelégtelenség esetén a cukorbetegség és az elhízás károsodott zsírsav oxidációval jár, ami felelős az intramyocardialis lipid túlterhelésért [22].

Ez a kardiomiopátia és a lipid-rendellenességek közötti kapcsolat szilárd megalapozását mutatja cukorbeteg és elhízott embernél [23]. Ez azt jelenti, hogy ezek az elhízás és a cukorbetegség összefüggése a szív szövődményével a miociták lipotoxicitásának kezelésében a megértés fontos célja lesz. A kardiomiocita anyagcserében a zsírsavnak fontos szerepe van, azonban káros hatás vált ki a sejtfelvétel egyensúlyhiánya miatt, és a lipid felhalmozódását eredményező felhasználás eredményezi [23,24]. A szív lipotoxicitásának fő oka valóban ismert a szabad zsírsavból (FFA) metabolizálódó ceramid miatt [25]. Ezenkívül a magas koleszterinszint megnövelte a szívkoszorúér-megbetegedések előfordulását a többszörösen telítetlen zsírsavakhoz képest [26-29]. Ezért figyelmet kell fordítani az étrendben lévő emberekre, hogy megakadályozzák ezeket a kóros állapotokat. A lipotoxicitás a szívbetegségek különböző patogeneziséhez vezet, és közülük néhányat az alábbiakban sorolunk fel.

Atherosclerosis

A szívkoszorúér-betegség (CAD) úgy határozható meg, mint az atermás plakkok kialakulása a szívedényben, és blokkolja a vér áramlását a szívizomba. És ahol a lipotoxicitás emelkedő méhen kívüli zsíraggregációként működik, ami rontja a CAD helyi zsírraktárainak állapotát [30,31]. Valójában az ateroszklerózis előfordulása magasnak bizonyult azon betegeknél, akik inzulinrezisztenciát mutatnak és cukorbetegségben szenvednek [2], a lipotoxicitás az inzulinrezisztencia fő tényezője [21].

Állatokon és emberen végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lipid infúzióval megnövekedett nem észterezett zsírsavak (NEFA) szintén megemelték a diacilglicerint, amelynek gátló hatása van az inzulin szekréciójában [33]. Az inzulinrezisztencia szorosan kötődik a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és elhízott emberekhez, amelyeket mind az izomban, mind a plazmában megnövekszik a keramid szintje. Ezen túlmenően, kivéve, ez a keringő NEFA gyulladásos hatást vált ki, amely aktiválja az autópálya-szerű 4 receptort. Normális esetben a normál glükózrezisztenciájú embereknél a NEFA emelkedése növeli a kötőszöveti növekedési faktort, amelynek jellegzetes jellemzője az atherogenezis plakk lerakódása [21]. Ezenkívül a vérlemezkéből származó növekedési faktor receptor (PDGFR) túlzott expresszióját és a PDGFR jelátvitel hibás működését figyelték meg az egerek vaszkuláris simaizomsejtjeiben (VSMC) a lipoprotein receptorhoz kapcsolódó fehérje 1 (LRP1) inaktiválása miatt, ami a rugalmas réteg romlása és hegyes érzékenység a koleszterin által kiváltott érelmeszesedésben [34].

A hiperlipidémia és a magas vérnyomás egyaránt okoz oxidatív stresszt és oxigén szabad gyökök termelését az artériás falon. A hiperlipidémia jelenlétében előfordul az érelmeszesedés és a habsejt képződése. Ezeknek a hiperlipidémiának és a magas vérnyomásnak egyaránt szinergetikus hatása van az arthrosclerosisra [35].

Patogenezis hipertóniában

Pozitív összefüggés van a beteg öröklődő pulmonalis artériás hipertóniával (PAH) és lipotoxicitással. Az öröklődő PAH-t okozó gén, a csontmorfogén fehérjereceptor 2 (BMPR2) mutációjának expressziójával végzett rágcsáló modell a lipid túlzott lerakódását mutatta a jobb kamrában [36]. Tanulmányok kimutatták, hogy a lipid-anyagcsere megváltozik a magas zsírtartalmú étrend bevitelével, amely egymás után a lipidek felhalmozódásához vezet a vesében, megemelkedik az oxidatív stresszben és a vesekárosodásban, beleértve a glomerulosclerosist, az intersticiális fibrózist és az albuminuria-t. Ezenkívül az FFA-hoz kötött szűrt albumin tubulus-interstitialis károsodáshoz vezet, amely később gyulladásgátló fenotípust okoz, majd hipertóniához vezethet [37].

A kamrai diszfunkció és a szív hipertrófia patogenezise

A szív lipidtárolásának rendellenes működése a szisztémás anyagcserében kardiomiopátiához vezet. A szív lipidjeinek túlterhelése által okozott mitokondriális zsírsav oxidáció a szívelégtelenséghez és a hirtelen halálhoz kapcsolódik [38]. A lipid ezen aggregációja szintén megmutatta az aritmiák kiváltó hatását az egerek kardiomiocitájában. Ezenkívül a szérum FFA és trigliceridek növekedésének progresszióját a leptin receptor funkcionális elvesztése miatt feltárták, ami azt is kimutatta, hogy a zsír lerakódása okozta a kardiomiociták halálát és hiányát a szisztolés funkcióban [39]. Ebben a modellben a lipidfelhalmozódás megmutatja a különféle szív myopathiát, kezdeti hatással, a szív hipertrófiás állapotával, ezt követően a bal kamra és az idő előtti halál hibás működésével, ami egybeesett egy másik jelentéssel, miszerint a lipid felhalmozódása a szív hipertrófiáját, a kontraktilitási funkció károsodását és a megnövekedett mortalitást mutatta. [24]. Ezek a jelentések kimutatták, hogy a lipidfelhalmozódás szív hipertrófiához és szisztémás kamrai diszfunkcióhoz vezet.

Lipid jelátviteli utak

A lipid felhalmozódását a kardiomiocitában a lipidanyagcsere romlása miatt zsírsavak és zsíracil-koA, acilkarnitin, észterezetlen koleszterin, lizolecitin, diacilglicerin és ceramid okozzák [40]. Az apoptózis, a gyulladás, a mitokondriális diszfunkció és/vagy a hibás intracelluláris jelátvitel fontos szerepet játszik ezeknél a toxikus lipideknél. A lipidfelhalmozódáshoz vezető különféle jelátviteli utakat az alábbiakban ismertetjük, és a keringési rendszerek kapcsolódó mechanizmusait az 1. táblázat is bemutatja.

Asztal 1: Lipid-asszociált mechanizmusok a keringési rendszerekben
Gépezet Megfigyelés Hivatkozások
AMPK Az aktiválás véd az FA okozta sejthalál ellen [77,78]
Autofágia Fokozza a PKC FA által indukált aktiválása [79]
WD fokozza autofág fehérjék O-GlcNAcilezésével [80]
A gátlás véd az FA által indukált sejthalál ellen az endotheliumban [81]
Ceramid Fokozza a PP2A-eNOS által közvetített endotheliális diszfunkciót [82]
A gátlás véd az FA okozta sejthalál ellen [25,83]
ER stressz Fokozza a BC2-BA, a BAX és a BAK Ca2 + által közvetített aktivációja FA indukálta aktiválással [22]
Leptin A kezelés megvédi a szívműködési zavarokat azáltal, hogy csökkenti a lipidfelhalmozódást és helyreállítja a PPAR jelátvitelt [84]
Lipid (TG) tárolás A telítetlen FA táplálása védi a telített FA által kiváltott sejthalált azáltal, hogy lipideket szekvenál intracelluláris cseppekben [85,86]
A perlipinek a normál oxidatív egyensúly szabályozása és fenntartása érdekében szabályozzák az FA-tárolást [87,88]
MicroRNS Az FA által kiváltott miR-szabályozási változások inzulinrezisztenciát eredményeznek [89]
Mitokondriális funkció FA okozta mitokondriális fragmentáció és fokozott reaktív oxigénfajok (ROS) [90]
* FA: zsírsav; TAG: triacil-glicerin; WD: nyugati étrend

Apoptotikus utak

Az elhízás és a cukorbetegség a szív lipidjeinek túlterhelésével jár, és ezt apoptotikus kaszkád indukálja. Néhány jelentés kimutatta, hogy a palmitinsav kardiolipinveszteséget okoz a citokróm c felszabadulásában, a mitokondriális duzzanatban és a DNS-ben, amely az izolált újszülött patkány myocyták mitokondriális duzzadásának változásával csökken [41,42]. Ezenkívül a ceramid különféle sejtszignalizációban vehet részt, beleértve a sejtek differenciálódását, proliferációját és apoptózisát. Számos tanulmány kimutatta, hogy a ceramid felhalmozódása, majd az apoptotikus szerek kezelése, ideértve az ionizáló sugárzást [43], az UV-fényt [44], a TNF-alfát [45] és a kemoterápiás szereket, ami mitokondriális diszfunkció révén sejtes apoptózist eredményez [46,47] . A ceramidot kétféleképpen szintetizálják. Az elsőben a szerin-palmitoil-transzferáz katalizálja a patmitoil-koA szerint, 3 ketoszfingonint hozva létre, amely később ceramidot termel [48-50]. A szfingomielináz hidrolizálja a szfingomielint, és a ceramid felszabadul más útvonalon [51]. Így az elhízás növeli az intracelluláris lipideket, ami cukorbetegséghez vezet.

A keramidnak a szív lipotoxicitására gyakorolt ​​hatásának bemutatására a keramid képződésének gátlása a myriocinnal, a szerin-palmitoiltranszferáz (SPT) gátlójával, vagy a hosszú láncú bioszintézis fehérje 1 (LCB1), az SPT része, deléciója a megnövekedett túlélési arányt mutatta [ 48]. Ezen túlmenően, a zsírsav csökkenése és a glükóz oxidációjának emelkedése a lipoprotein lipáz (LpL) túlzottan expresszált szívében az SPT blokkolásával csökkentette a szív szfingomielinjét és a ceramidot, majd javította a szisztolés funkciót, és a túlélés meghosszabbodott [25]. Ezért a ceramid redukciója lehet a gyógyszer szelektív célja lipidek által kiváltott szívbetegségek kezelésében elhízott és cukorbetegeknél.

AMP-aktivált protein-kináz

Az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) fontos szerepet játszik az energia homeosztázisban sejtszinten. Az ATP aktiválja az AMPK-t, amely összefüggésben van az FA transzportjával és oxidációjával [52]. A szívdobogás szívizomra gyakorolt ​​hatását gátolja az AMPK aktiválása egy sejtet áteresztő AMPK aktivátorral, az AICAR-val. Ez csökkenti a malonil-coA szintet, ami csökkenti az FA transzportját és oxidációját a mitokondriumokban, és végső soron csökkenti a sejtek toxicitását. Ezenkívül az AMPK aktivátor a zsírsav transzportfehérjék, a FAT/CD36 és a plazmamembrán zsírsavmegkötő fehérje (FABPpm) expressziójához is, időtől és dózistól függően, amelyek nem voltak túlzottan expresszálódtak, amikor az AMPK foszforilációját blokkolták [ 41,53,54]. Így az AMPK a cukor és az FA metabolizmusának alapvető „szabályozója” a szív normális működéséhez. Ezért az AMPK jelátviteli út fontos célpont lesz a lipidfelhalmozódás által kiváltott szív- és érrendszeri betegségek kezelésében.

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok

Protein-kináz C

A protein-kináz C (PKC) egy olyan enzim, amely az aminosavak foszforilezésével szabályozza a fehérje működését, és különféle sejttevékenységet végez. Ezek széles körben expresszálódnak a szívizomban, és a szív egyes útjainak szabályozására szolgálnak. Bizonyítékok vannak arra, hogy a PKCβ hatással van a szívizom nekrózisára és a kamrai falak megvastagodására [64]. Ezenkívül a lipotoxicitás fokozódik a szívben a PKCβ2 aktiválása során a magas zsírtartalmú étrend bevitelével, ami a szív hipertrófiáját eredményezi [65].

Kis sűrűségű lipoprotein receptorok

Lipidek által kiváltott hibás inzulinjelzés

Az inzulin jelátvitel, amelyet az eNOS aktiválása okoz a szívekben, például az iszkémia során a szénhidrát oxidáció növelése és az AKT közvetlen aktiválása, apoptózis-ellenes funkciót és szívvédő hatást mutatott [69]. Az inzulinrezisztencia a szív lipidjének nem megfelelő metabolizmusa miatt következik be, ami az inzulin helytelen kezeléséhez vezet, és csökkenti a szív hatékonyságát a kardiomiocitákban [30,70-73]. Ezenkívül az inzulin hatással van az intracelluláris Ca2 + fenntartására és a kardiomiociták túlélésére. Valójában az inzulinjelzés hiánya súlyosbítja a kardio-lipotoxicitást [69,70], amelyet a ceramid és a diacil-glicerin (DAG) okoz.

A mitogénnel aktivált protein-kinázok (MAPK-k) a kinázok esszenciális csoportját képviselik, amely részt vesz a sejtjelzésben és a szabályozási utakban. Erk1, Erk2, JNK1, JNK2 és P38 a MAPK tagjai, amelyek a kardiomiocitákban oxidatív stresszel járnak, és amelyekről azonosítják, hogy szabályozzák az inzulin szignalizációt [74,75]. Az Erk és a JNK antagonista kezelése kimutatta a bal kamra végi szisztolé dilatációjának és a frakció emelkedésének blokkolását, valamint a szívizom fibrózisának csökkenését [76]. Ezenkívül a JNK apoptotikus hatást mutatott a palmitáttal kombinált oleaát által indukált patkány kardiomiocitákra. Ezekből a beszámolókból a MAPK közvetítője lehet a lipid által közvetített apoptózis védelmének.

Következtetés

Különböző vizsgálatokból kiderül, hogy a lipid-anyagcsere megváltozása együtt jár a szív normális működésével, különféle szív- és érrendszeri betegségek kialakulásával, és hasonlóan más szervekre is hatással van. A lipid felhalmozódásának különféle jelátviteli útjai vannak, amelyek végül lipotoxicitást okoznak. Ezért a kutatás során a hangsúlyt a lipidfelhalmozódás jelátviteli útjaira és a lipidszint beállításához szükséges terápiás gyógyszerek kifejlesztésére kell fordítani. Ezenkívül a lipotoxicitás korábbi előrejelzésére is szükség van a lipotoxicitás késői szövődményeinek megelőzése érdekében.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a Chosun Egyetem 2015-ös támogatásai támogatták

Adja meg
Egyetem/Intézmény

kollégákat találni a
Fokozza a tudományos publikációkat