Új utak a lipidanyagcsere pajzsmirigyhormonok és analógok általi szabályozásához

Absztrakt

Bevezetés

Specifikus TRβ agonisták, mint lipid/koleszterinszint csökkentő szerek kifejlesztése

A pajzsmirigy-pajzsmirigy-túlműködés tireotoxikózishoz vezethet, megnövekedett pulzusszámmal, pitvari ritmuszavarokkal és szívelégtelenséggel, izomsorvadással, nőknél a menopauza utáni csontritkulással, fáradtsággal, szorongással és a csökkent hőmérsékletek előnyben részesítésével (Webb, 2004). Alapvető tanulmányok kimutatták, hogy a TRα felelős a TH pulzusra gyakorolt hatásáért: a TRα hiányában szenvedő egereknél csökkent a pulzusszám és a testhőmérséklet (Wikström et al., 1998), echokardiográfos vizsgálatok pedig TRα vagy TRβ hiányos egereken mutatták ki, hogy A pulzusszámú TH-k TRα-függőek (Weiss és mtsai., 2002). Kimutatták, hogy a szív kontraktilis funkciói és az azokban részt vevő gének expressziója minden TRα-függő (Gloss et al., 2001).

A TH-analógokkal kapcsolatos kezdeti vizsgálatok a TR klónozása előtti időkből származnak, és kimutatták, hogy a máj TR-hez erősen, de a szív TR-hez gyengén kötődő analógok (Ichikawa et al., 2000) hatékonyan csökkentették a testtömeg és a szérum lipid/koleszterin szintjét, de nem nyilvánvaló szívritmuszavarokat okozhatnak. Az L-94901, az első leírt szelektív thyromimeticus vegyület, amely a T3 máj TR-hez való kötődési affinitásának 50% -át és a szív TR-hez való minimális affinitását (Underwood és mtsai, 1986), beszámolt arról, hogy csökkenti a plazma koleszterinszintjét kísérleti állatokban. kardiotoxikus mellékhatások kiváltása. Egy későbbi vegyület, a CGS 23425, csökkentette az összes szérum- és LDL-koleszterinszintet, és fokozta az apolipoprotein A1 (APOA1) szintézisét. Valójában a TR klónozása után a CGS 23425 gyengén TRβ-szelektívnek bizonyult (Taylor et al., 1997).

TH-analógok és a koleszterin anyagcsere

TRβ agonisták és a máj steatosisának megelőzése: mellékhatások, beleértve az inzulinrezisztenciát

Először a TRβ agonisták alkalmazását a lipidprofilok enyhítésére kedvezőtlennek tartották, mivel azok a T3-val analóg módon a zsír lipolízisét, a máj lipogenezisének és ezáltal a steatosis kiváltását okozhatják. Valójában a T3 gyengén csökkenti a máj steatosisát rágcsálók elhízási modelljeiben (Cable et al., 2009). A genetikailag elhízott/diabéteszes rágcsálók modelljeit vagy a magas zsírtartalmú étrendre helyezett rágcsálók modelljeit egyre inkább alkalmazták ezen vegyületek hatékonyságának vizsgálatára a lipidprofilok csökkentése és az alkoholmentes zsírmájbetegségek (NAFLD) ellensúlyozására (Cable et al., 2009; Vatner et al., 2012) és a máj inzulinrezisztenciája (Vatner et al., 2012), változó eredménnyel.

Ezen hátrányok ellenére továbbra is fennáll az igény a diszlipidémiát ellensúlyozó szerek kifejlesztésére, így továbbra is indokolt a hatékony TRβ agonisták keresése. A leírt vegyületek metabolikus hatásainak áttekintését az 1. táblázat tartalmazza .

Asztal 1

A tirromimetikától a TRβ ligandumokig és a TH metabolitokig: jelentett TRβ affinitások és metabolikus hatások.