Az egérkutatás kiütötte a népszerű cukorbetegség-elméletet

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) világméretű csapás, évente több mint 6 millió új esetről számolnak be. A T2DM-et a kiegyensúlyozatlan inzulinszekréció és a perifériás sejtek inzulinra való reagálásának hiánya okozza. Úgy gondolták, hogy a mitokondriumok hozzájárulnak az inzulinrezisztenciához, de szerepük nem egyértelmű. Néhány tanulmány szerint egy mechanizmus szerint a károsodott oxidatív foszforiláció (OxPhos) a T2DM-hez és az elhízáshoz vezető mechanizmus.

glükóz tolerancia

Genetikai vizsgálatok kimutatták, hogy az OxPhos-hoz kapcsolódó mitokondriális gének (PGC-1α és NRF-1) inzulinrezisztens alanyokban alacsony szintű szabályozás alatt állnak. Az NMR vizsgálatok összefüggést követtek az OxPhos és a vázizom inzulinrezisztenciája között.

Knockout egerek használata az inzulinrezisztencia tanulmányozásához

Joza és mtsai. (2005) kimutatták, hogy a mitokondriális flavoprotein apoptózis indukáló faktor (AIF) deléciója egerekben progresszív OxPhos diszfunkcióhoz vezet. Úgy gondolják, hogy az AIF fő funkciója a mitokondriális légzési lánc fenntartása. Pospisilik et al. (2007) megvizsgálja, hogy a mitokondriális légzés hibái okozzák-e a T2DM-et és az elhízást, az AIF segítségével az egerek OxPhos-hiányának modelljeinek előállításához.

Izom- vagy májspecifikus OxPhos-hiányban szenvedő AIF-egereket fejlesztettek ki, és megerősítették, hogy az állatok az OxPhos-inzulinrezisztencia-függőség érvényes modellje. A validálás részeként megállapították, hogy az OxPhos disszociálható a reaktív oxigénfajtáktól (ROS), amelyeket az OxPhoson keresztül történő elektronfluxus hoz létre, és amelyekről ismert, hogy inzulinrezisztenciát okoznak.

Elektron paramagnetikus rezonancia (EPR)

A Bruker X-band EPR spektrométerrel végzett EPR-mérések azt mutatták, hogy a módosított egerekből származó készítményekben nem voltak jelentős változások a belső vagy külső generált ROS-ban. Ez arra utal, hogy az AIF törlése nem okozza a ROS felhalmozódását, és nem okoz gyulladást, ami fontos a kísérleteik következő szakaszában.

Azoknak az egereknek az első metabolikus elemzése, akiknél OxPhos-hiányos vázizom volt a 8. héten, meglepetést tárt fel. Az egereknek nőtt az orális glükóz tolerancia és az inzulinérzékenység a normál egerekhez képest. Ezek az egerek ellenálltak az étrend okozta elhízásnak és a cukorbetegségnek is, ha magas zsírtartalmú étrendet fogyasztottak velük. A mozaik (vegyes) izomspecifikus kiütési mintázatú egerek ugyanazt a minőséget mutatták a megnövekedett glükóz tolerancia, valamint az elhízás és a cukorbetegség ellen.

A májspecifikus AIF knockout egerekkel megismételt kísérletek ugyanazt az eredményt mutatták - fokozott glükóz tolerancia és inzulinérzékenység. A multisystem AIF knockout egérnek, a Harlequin egérnek szintén azonos tulajdonságai voltak a javított inzulinérzékenység, a glükóz tolerancia, valamint az étrend okozta elhízás és a cukorbetegség ellenállása.

Az AIF-kiesés is megfordítható. Adenovírus-transzgén-szállító rendszer segítségével a kutatók helyreállították a hiányzó AIF-gént. A kísérlet visszaadta az AIF knockout egerek normál glükóz toleranciáját és a plazma csúcs inzulin szintjét. Ez bebizonyította, hogy az AIF expressziójának megváltoztatása kiválthatja és visszafordíthatja a mitokondriális diszfunkciót, és hogy a változások korrelálnak a glükóz toleranciával.

Következtetés

Ezeknek a tanulmányoknak a következtetése az volt, hogy a redukált OxPhos csökkent zsírtartalomhoz és fokozott inzulinérzékenységhez vezet - ellentmondás annak az elméletnek, amely szerint a redukált OxPhos volt a T2DM oka. A korábbi vizsgálatoktól való eltérés oka lehet a ROS felhalmozódásának hiánya az OxPhos-hiány ezen adott modelljében.

A szerzők által a megállapításaik magyarázatára javasolt mechanizmus az volt, hogy az OxPhos redukciója az anaerob glükóz metabolizmusának kompenzációs növekedését eredményezte, ami az energiaszükséglet kielégítése érdekében az üzemanyag-felhasználás nettó növekedését eredményezte. Alapvetően nagyon kevéssé hatékony üzemanyag-fogyasztókká tették az egereket, ami megakadályozta őket abban, hogy magas zsírtartalmú étrenden hízzanak, vagy kialakuljon az inzulinrezisztencia. Mivel az AIF kiiktatása elmozdította a metabolit egyensúlyt - csökkent ATP, csökkent NAD és fokozott AMP -, az AMPKinase aktiválása stimulálhatta a katabolikus folyamatokat, beleértve a glükózfelvételt és a zsírsav oxidációt. Az alacsonyabb NAD-szint csökkentheti a glikolízist elősegítő út aktiválódását is.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az elsődleges OxPhos-hiba nem okoz T2DM-et egerekben. Ez valójában rezisztenssé tette az egereket a betegséggel szemben - ez a megállapítás potenciális következményekkel járhat a cukorbetegség terápiáinak kifejlesztésére.