Lipstatin

Kapcsolódó kifejezések:

  • Orlisztát
  • Elhízásgátló
  • Emésztőrendszeri traktus
  • Emésztés
  • Koleszterin
  • Elhízottság
  • Lakton
  • Zsírsav-szintáz
  • Triacilglicerin-lipáz

Letöltés PDF formátumban

áttekintés ScienceDirect

Erről az oldalról

Természetes termékek Strukturális sokféleség-II szekunder metabolitok: források, szerkezetek és kémiai biológia

Sheo B. Singh,. Fernando Peláez, átfogó természetes termékek II., 2010.

2.05.3.12. Lipstatin

Lipstatin ( 44. ) egy zsírsav-β-lakton, amelyet a Streptomyces toxytricini 86,87 törzs termel, és gátolja a hasnyálmirigy lipázainak aktivitását. A lipsztatin hidrogénezésével a tetrahidro-analóg orlistátot ( 45 ), amelyet az elhízásellenes szerek új osztályai közül elsőként fejlesztettek ki. 88,89 A vegyület nem szívódik fel és a bél lumenében hat, a gyomor és a hasnyálmirigy lipázainak gátlásával a zsír felszívódását csaknem 30% -kal csökkenti. Az Orlistat Xenical márkanév alatt elhízott és elhízásfüggő II-es típusú cukorbetegeknél alkalmazzák súlykontrollra. 90–94

Négytagú heterociklusok, az összes egyesített rendszerrel együtt, amely négytagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz

2.05.11.1.1. Lipstatinnal és analógjaival végzett vizsgálatok

Lipstatin 118 és tetrahidrolipsztatin 119 köztudottan hatékonyak a hasnyálmirigy lipáz inhibitorai, és mint ilyenek, potenciális terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, mint elhízás elleni gyógyszerek. Az utóbbi években a kutatások a (-) - tetrahdirolipstatin, (-) szintézisének hatékony sztereoszelektív útvonalainak felkutatására összpontosultak.- 119, amelyet ma elhízás elleni gyógyszerként, a Xenical®-ként forgalmaznak .

A legtöbb szintetikus stratégiában a β-lakton gyűrűképző lépést 3-hidroxi-karbonsav szulfonil-kloriddal és bázissal történő kezelésével hajtották végre. Ezt a szokásos módszert a 2.05.9.2 szakasz tárgyalja tovább. Négy királis központ van a (-) - tetrahidrolipstatinban ((-)- 119 ), amelyet a teljes szintézis során kell megállapítani. Szilíciumtartalmú vegyületeket alkalmaztak több kulcslépés sztereoszelektivitásának szabályozására. Tehát a β-szilil-észter alkilezése és az allil-szilán hidrobórozása egyaránt nagy sztereoszelektivitással ment végbe. Nagyfokú (> 98% d.s.) sztereokontrollt is sikerült elérni egy (R) -keton közötti bór-közvetített szelektív aldol-kapcsolás alkalmazásával. 120 és aldehid 121, hogy közbenső 122 amelyet átalakítottak 119 további négy lépéses sorrendben. Az aszimmetrikus észter titán-enolátjának felhasználásával végzett antiszelektív aldol-reakció kulcsfontosságú lépés volt Ghosh és Fidanze teljes szintézisében. Ez a reakció, valamint a C-11 oldallánc hozzáadására szolgáló nitro-aldol reakció és a β-hidroxi-keton diasztereoszelektív redukciója lehetővé tette a 119 létre kell hozni.

A (-) - tetrahidrolipstatin ((-) számos szintézise- 119 ) kulcsfontosságú lépésként ciklikus rendszerek kialakítását és későbbi megnyitását vonták magukba. Erre példa a kámfor eredetű N-oxid [2 + 3] ciklusterdíciója 123. az α, β-telítetlen észterhez 124, vegyületet kapni 125, amelyet később átalakítottak 119 kilenc lépéses sorrendben. Ezek a következő lépések magukban foglalják a gyűrű megnyitását m-klór-perbenzoesavval (MCPBA) való oxidációval és hidrolízissel, hogy aldehidet kapjanak. 126., három meghatározott sztereocentrummal.

A vegyület másik teljes szintézise 119 magában foglalta egy hattagú ciklikus lakton képződését 127. olefin-metatézissel és az azt követő kilenclépéses szekvenciával trietil-aminnal nyitott gyűrűt kapunk, így β-hidroxi-észter 128, két meghatározott sztereocentrummal. Alternatív lakton köztitermék, (3S, 4S, 6R)- 129, aszimmetrikus hidrogénezéssel több mint 98% ee-vel képződött, királis foszfin-ruténium komplexet használva katalizátorként .

Míg a fent tárgyalt összes példa a szulfonil-klorid-eljárást alkalmazza a tetrahidrolipsztatin-P-lakton gyűrű előállítására, ennek a ciklizációs reakciónak néhány alternatív megközelítését vizsgálták. 3-vinil-karbonsav 130 bróm segítségével elektrofil-közvetített ciklizálással alakították át a megfelelő β-laktonná (45. egyenlet). Itt megmutatták, hogy a körülmények optimalizálhatók a kívánt transz-izomer képződésének elősegítésére 131a (transz: cisz = 5: 1).

A diasztereoszelektív β-lakton képződést Mukaiyama aldol tandem-laktonizációval is elvégeztük egy aldehid között 132 és tiopiridil-ketén-acetál 133 (46. egyenlet). Ez a reakció eredményezte a β-laktont 134 a diasztereoizomerek és a fő izomer 10: 1 arányú (transz: cisz) keverékeként szilil-védőcsoport-eltávolítással (-) - tetrahidrolipstatinná alakítjuk, majd Mitsunobu-kapcsolattal az észter képződik.

I. kötet

Orlisztát

A lipstatin szintetikus származéka (a Streptomyces toxytricinitől), az orlisztát gátolja a gyomor és a hasnyálmirigy lipázait, amelyek enzimek kritikus fontosságúak a zsír emésztéséhez és felszívódásához a gyomor-bél traktusból. A lipázok gátlása a zsír felszívódásának csökkenését eredményezi, ami a trigliceridek fokozott kiválasztódását eredményezi a székletben. Egy 2 éves randomizált keresztezett vizsgálatban 688 elhízott személy (BMI ∼36 kg/m 2, súly ∼100 kg), az orlisztát, napi háromszor 120 mg, a kezelés első évét követően 10,2% -os csökkenést okozott a kezdeti testtömegben összehasonlítva a placebo csoport 6,1% -os csökkenésével. 102 Számos metaanalízis kimutatta, hogy az orlisztát kedvezően hat a fogyásra és a testsúly fenntartására. Ezenkívül az összesített adatok azt mutatják, hogy az orlisztát a koleszterinre, a trigliceridekre, a vérnyomásra és a hemoglobin A1c-re gyakorolt ​​jelentős általános jótékony hatást fejti ki. 89 Az Orlistat jelenleg kapható vényköteles gyógyszerként (120 mg, Xenical) 103 és FDA által jóváhagyott vény nélkül kapható készítményként, amelyet Alli (60 mg) kereskedelmi néven forgalmaznak. Az Orlistat-ot túlsúlyos felnőttek számára javasoljuk, legfeljebb 6 hónapig, súlycsökkentő programmal együtt.

A bélrendszerből nem felszívódó orlisztát mellékhatásai csak a gyomor-bélrendszeri tünetekre korlátozódnak (zsíros/olajos széklet, széklet sürgőssége és inkontinencia, puffadás). A zsírban oldódó vitaminfelvétel kismértékű, de jelentős csökkenése előfordulhat, ezért multivitamin-kiegészítés javasolt.

Elhízottság

Orlisztát

Az orlisztátot a Strstatomyces toxytricini penészből származó lipstatinból szintetizálják, amely gátolja az emlősök lipázainak többségét. Az orlisztát a gasztrointesztinális traktus lipázaihoz kötődik, és ezáltal blokkolja az étrendi trigliceridek emésztését. A zsíremésztés ezen gátlása csökkenti a micellaképződést, következésképpen a hosszú láncú zsírsavak, a koleszterin és bizonyos zsírban oldódó vitaminok felszívódását. A zsír felszívódásának mértéke görbe vonalban közvetlenül összefügg az alkalmazott orlisztát dózisával. 337 A bevitt trigliceridek körülbelül 30% -ának kiválasztása, amely megközelíti a maximális platóértéket, 360 mg/nap dózisban (étkezés közben naponta háromszor 120 mg) történik. Az orlisztátnak nincs hatása a szisztémás lipázokra, mert a beadott dózis kevesebb mint 1% -a szívódik fel. 338

Két metaanalízis 339 340 adatai azt mutatták, hogy az orlisztáttal kezelt alanyok kb. 3% -kal (3 kg) nagyobb súlyt vesztettek, mint azok, akiket a placebo-csoportba randomizáltak egyéves terápia során. Ezenkívül az orlistatra randomizált körülbelül kétszer annyi alany veszítette el kezdeti testtömegének legalább 5% -át vagy legalább 10% -át, mint a placebóba randomizáltaké. Egy 4 éves RCT-ben a súlycsökkenés 5% -kal nagyobb volt (11% és 6%) 1 éven belül, és 3% -kal nagyobb (7% szemben 4%) 4 éven belül az orlisztáttal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva. 341

Számos RCT eredménye arra utal, hogy az orlisztát beadása összefügg a szérum LDL-C csökkenésével, amely független a súlycsökkenés hatásától. Ezek a vizsgálatok a súlycsökkenés százalékos korrekciója után is azt találták, hogy az orlisztáttal kezelt alanyoknál a szérum LDL-C koncentrációja nagyobb mértékben csökkent, mint a placebóval kezelteknél. 342 343 Az e hatásért felelős mechanizmus összefüggésben lehet az étkezés koleszterin felszívódásának orlisztát által kiváltott gátlásával. 344

Az orlisztát terápiával kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bélrendszeri panaszok. Az orlisztáttal kezelt alanyok körülbelül 70-80% -a tapasztalt egy vagy több gyomor-bélrendszeri eseményt, szemben a placebóval kezeltek 50-60% -ával. 327 342 343 345-347 Ezeket a gyomor-bélrendszeri eseményeket zsír felszívódási zavar indukálta, általában a kezelés első 4 hetében fordultak elő, és enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak. Az alanyok ritkán számoltak be kettőnél több epizódról a folyamatos orlistat-kezelés ellenére. Az orlisztát kezelés szintén befolyásolhatja a zsírban oldódó vitamin állapotát és egyes lipofil gyógyszerek felszívódását. 348-350 Ezért ajánlott, hogy minden orlistáttal kezelt beteg kapjon napi multivitamin-kiegészítést is, és az orlistatot ne vegye be legalább 2 órán át a vitamin-kiegészítők vagy lipofil gyógyszerek bevétele előtt vagy után.

Modern módszerek a természetes termékek kémiájában

Adelbert Bacher, Wolfgang Eisenreich, az Átfogó Természetes Termékek II, 2010

9.18.8.6 Univerzálisan 13 C-jelöléssel ellátott vegyület komplex keverékeinek használata prekurzorként - a lipstatin bioszintézise

Az izotópjelölés szinte általánosan alkalmazott standard megközelítése egyetlen vegyület egyetlen izotopológjának használata nyomjelzőként (bár az olvasók felidézhetik, hogy bemutattunk példákat, ahol pentóz/pentulóz keverékeket használtak). A standard koncepciótól szigorú eltérésben a lipstatin bioszintézise ( 34, 9. ábra ), amelynek tetrahidro-származékát elhízás elleni gyógyszerként (Xenical) forgalmazzák, sikeresen megoldottuk 13 CO2-tal termesztett algák kloroformos kivonatával. 64 A jelzett algákból kivont feketés, olajos anyag ismeretlen, de határozottan nagyszámú különféle lipidből és lipidszármazékból állt, és előzetes tisztítás nélkül adták a Streptomyces toxytricini fermentációs tenyészeteihez. A bioszintetikus lipstatint ezután izoláltuk a tenyészetekből és NMR spektroszkópiával elemeztük.

9. ábra A lipstatin bioszintézise ( 34 ). Az univerzális 13 C-jelölt algalipid nyers keverékéből lipstatinban kimutatott többszörös 13C-jelölt izotopológ. 63 A részletekért lásd a szöveget.

Az NMR-spektrumok azt mutatták, hogy a lipstatin erősen lipofil β-lakton-része 8, illetve 14 13 C-atom megszakítás nélküli szekvenciájának két szegmenséből állt (zöld és piros sávokban). 9. ábra ). Ezek nyilvánvalóan a nyers algakivonat néhány hosszú láncú alifás molekulájából származnak. Másrészt a lipstatinban jelen lévő formil-leucin-maradék két pár közvetlenül összekapcsolt 13 C-atomot tartalmazott (kék oszlopok a 9. ábra ), és ez a mintázat könnyen megmagyarázható a komponensek katabolizmusával a kínált lipidkeverékben az [13 C2] acetil-CoA szintig, amely a citromsav-cikluson keresztül a piruvát medencéhez hozzájárult, és így [13 C2] oxaloacetátot adott . Nevezetesen, ez ismét példa a retro koncepció alkalmazására a jelölési minták intramolekuláris összehasonlításán keresztül, ebben az esetben a lipofil β lakton és a lipstatin formil leucin részei.

A β-lakton rész jelölési mintázata könnyen megmagyarázható az oktanoil-CoA Claisen kondenzációjával ( 33 ) 3-hidroxi-5,8-tetradekanoil-CoA-val ( 32 ), amelyet a linolsav β oxidációjával kapunk, szemben a kis molekulatömegű fragmentumokból származó poliketid típusú bioszintézissel. 64.

A javasolt reakciómechanizmus további megerősítést kapott olyan kísérletekkel, amelyekben D2O-ban tenyésztett algák kloroformos kivonatát használták, egyedüli szén-dioxid-forrásként 13 CO2-ot. 65 A kapott [U-13 C, U-2H] lipid-keveréket címkézetlen napraforgóolaj hátterével táplálva az S. toxytricini-hez lipstatint kaptunk, amelynek β-lakton-része három hidrogénatomot tartalmazott, amelyek nem a kapott lipidből, hanem oldószerből származnak ( technikai megjegyzésként el kell mondani, hogy ebben az esetben a 13 C jelölés csak azt a célt szolgálta, hogy növelje a 2 H detektálás érzékenységét 13 C-ra történő kapcsolás révén. Megerősítő bizonyítékot nyertek a lipstatin D2O-ban történő bioszintézisével, szénforrásként jelöletlen napraforgóolajjal. Ismét a lipstatin leucin-része alkalmazható intramolekuláris referenciaként.

A nyers lipidkeverékekkel kapott eredményeket később különálló zsírsav-prekurzorokkal (pontosabban (5Z, 8Z) - [10,11,12,12-2H] tetradeka-5,8-diensavval végzett beépítési vizsgálatokkal igazolták), [2,2-2H2] - és [8,8,8-2H3] oktánsav, [3,10,11,12-2H] - (3S, 5Z, 8Z) -3- hidroxi-tetradeka-5,8-diénsav és [7,8-2H2] hexilmalonát). 66