Az étkezés központi idegrendszeri szabályozása: Insights from Human Brain Imaging

Olivia M. Farr

1 Endokrinológiai Osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School, Boston, MA 02215

Chiang-shan R. Li

2 Pszichiátriai Osztály, Yale Egyetem Orvostudományi Kar, New Haven, CT 06519

3 Idegtudományi Tanszék, Yale Egyetem Orvostudományi Kar, New Haven, CT 06520

4 Tárcaközi idegtudományi program, Yale Egyetem Orvostudományi Kar, New Haven, CT 06520

Christos S. Mantzoros

1 Endokrinológiai Osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School, Boston, MA 02215

Absztrakt

Az étvágyat és a testtömeg-szabályozást a központi idegrendszer (CNS) meglehetősen bonyolult módon ellenőrzi. Az emberi agy központi szerepet játszik a belső és külső bemenetek integrálásában az energia homeosztázis modulálásához. Noha a hipotalamusz által végzett homeosztatikus szabályozást jelenleg elsősorban az étvágy kontrollálásában tartják felelősnek, a rendelkezésre álló bizonyítékok nagy része rágcsálókon végzett kísérletekből származik, és ennek a rendszernek az étvágyszabályozásban betöltött szerepe éhség/éhezés állapotában és a túlfogyasztás/az embereknél az elhízás továbbra is teljesen tisztázandó. Ezenkívül kognitív és affektív folyamatok is szerepet játszanak az étkezési magatartás diszregulációjában, de ezek pontos relatív hozzájárulása, valamint a megfelelő mechanizmusok továbbra sem tisztázottak. Röviden áttekintjük itt ezeket a rendszereket, és bemutatjuk a kutatások jelenlegi helyzetét, megkísérelve frissíteni az orvosokat és a klinikai kutatókat az elhízás kutatásának állapotáról és jövőbeli irányairól.

Az elhízás világszerte egyre nagyobb gondot jelent, és az Egészségügyi Világszervezet 2003-ban globális egészségügyi járványnak nyilvánította. Különösen az iparosodott országokban, köztük az Egyesült Államokban, a lakosság egyharmada vagy annál nagyobb arányban jelentkezik elhízással, további harmada pedig túlsúlyos [1]. Más nemzetek gyorsan követik a késési fázist, amely tükrözi a nyugatosodás mértékét. Ennek az egészségi állapotnak a hatékony terápiájának megértése és fejlesztése érdekében meg kell érteni az étkezési magatartás alapjául szolgáló központi idegrendszeri (CNS) mechanizmusokat és azt, hogy ezek a mechanizmusok hogyan válnak szabályozatlanná.

A jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy az emberben az étkezést vezérlő agyi áramkört nemcsak homeosztatikus mechanizmusok, hanem a jutalom, az érzelem/memória, a figyelem és a kognitív kontrollrendszerek is szabályozzák (1. ábra). Ezek az áramkörök kölcsönhatásban szabályozzák az energiafelvételt és a ráfordítást. Itt, az emberi agy tanulmányozására alkalmazott technikák bevezetése után ezeket a rendszereket ismertetjük, kezdve a hipotalamuszban történő étkezés homeosztatikus kontrolljával és a kognitív kontroll prefrontális folyamataival.

Az emberi agyban történő étkezés szabályozását számos rendszer szabályozza, beleértve a homeosztatikus agyi rendszereket (hipotalamusz), a figyelem rendszerét (beleértve a parietális és vizuális kéregeket), az érzelem és memória rendszereket (például az amygdala és a hippocampus), a kognitív kontrollt (beleértve a prefrontális rendszert is). kéreg), valamint a jutalmazási hálózat (beleértve a VTA-t és a striatumot is).

Technikák a központi idegrendszer klinikai kutatásában

A magnetoencefalogram (MEG) és az elektroencefalogram (EEG) nem invazív eszközök, amelyek az agy aktiválását jobb időbeli felbontással, de rosszabb térbeli felbontással érzékelik, mint az fMRI. A neurális aktivitás az elektromos áramok változásaiból áll, és az EEG-k közvetlenül érzékelik az elektromos potenciálokat, a MEG-ek pedig az elektromos áramok által generált mágneses mezőket. A MEG-ek térbeli felbontása valamivel jobb, mint az EEG-k, de mindkettő alacsonyabb, mint az fMRI. Analitikai eszközök állnak rendelkezésre az aktivációs helyek rekonstrukciójára a MEG és EEG jelek térbeli eloszlása alapján, és megkönnyítik a MEG/EEG és az fMRI eredmények összehasonlítását [30]. Az elhízás kutatásában a MEG-t használták az ételjelek kategorizálására és memorizálására adott idegi válasz időbeli profiljának meghatározására [31]. Az EEG felhasználásával megvizsgálták az elhízás érzelmi vagy étkezési jelzéseire adott válaszok különbségeit [32], valamint azt, hogy az elhízott egyéneknél hogyan különbözik az agy általános válasza az ételjelekre a testmozgás előtt és után [33]. Például az EEG által a figyelemfeladat során rögzített frontális béta aktivitás korrelált a serdülő lányok étkezési intézkedéseinek kontrolljának elvesztésével, jelezve a frontális aktiválások, a figyelem és az ételbevitel közötti összefüggéseket, amelyek az elhízás kialakulásának hátterében lehetnek [34].

Homeosztatikus agyi rendszerek

Az étkezés ellenőrzése az emberi agyban bonyolult és több idegrendszert is magában foglal. Az étkezés homeosztatikus kontrollja elsősorban a hipotalamuszt vonta be az ételbevitel szabályozásába. A hipotalamusz íves magja ellenőrzi az étvágyat, és tartalmaz olyan neuronokat, amelyek expresszálják az pro-opiomelanocortint (POMC) és a kokain- és amfetamin-szabályozott transzkriptumot (CART), amelyek csökkentik az étvágyat és növelik az energiafelhasználást, valamint az agouti-hoz kapcsolódó fehérjét (AgRP) kifejező neuronok. és az Y neuropeptid (NPY), amelyek növelik az étvágyat és csökkentik az energiafelhasználást [37]. Ezeket a neuronokat perifériás hormonális jelek modulálják, amelyek a hipotalamuszban gátolják vagy gerjesztik ezeket az idegsejteket az étvágy megváltoztatására. Az íves magban található idegsejtek kommunikálnak a hipotalamusz más magjaiban található más orexigén és anorexigén neuronokkal, hogy ellenőrizzék az étkezést (2. ábra; [38-40]).

A hipotalamusz azon magjainak vázlata, amelyek hozzájárulnak az étkezés ellenőrzéséhez, valamint a perifériáról érkező bemenetekhez. Az íves (ARC) mag NPY/AgRP idegsejteket tartalmaz, amelyek orexigének, és POMC/CART idegsejteket, amelyek anorexigének. Ezek az idegsejtek kommunikálnak a többi maggal és neuronokkal, amelyek más orexigén vagy anorexigén peptideket szabadítanak fel. Felhívjuk figyelmét, hogy az idegsejtek nem biztos, hogy felszabadítják az összes bemutatott anorexigén vagy orexigén peptidet (pl. Egyetlen idegsejtből nem szabadulhat ki TRH, Oxytocin, AVP és CART a PVN-ben), de csoportosan mutatják, hogy anorexigének vagy orexigének az egyes sejtekben. AgRP, agouti-rokon peptid; ARC, ívelt mag; AVP, arginin-vazopresszin; BDNF, agyi eredetű neurotróf faktor; CART, kokain- és amfetamin-szabályozott átirat; DMH, dorsomedialis hypothalamus; LH, laterális hipotalamusz; MCH, melanin-koncentráló hormon; NPY, Y neuropeptid; NTS, a magányos traktus magja; POMC, proopiomelanokortin; PVN, paraventrikuláris mag; PYY, YY peptid; TRH, pajzsmirigy-felszabadító hormon; VMH, ventromediális mag.

Korlátozott bizonyítékot mutattak ki a hipotalamusz szerepéről az étvágy és az étkezés szabályozásában. A hipotalamusz, valamint a thalamus, a középagy és a striatum aktiválása tej turmixolásra egy éven belüli súlygyarapodást jósolt egy emberen végzett fMRI vizsgálatban [81]. A hipotalamusz külső jeleket kap, és közvetlenül kommunikál a jutalom és az érzelem, valamint az emlékezet rendszerének összetevőivel, valamint a thalamuson keresztül a kognitív kontroll és más kortikális területek felé (3. ábra), és így a hipotalamusz aktiválása kontroll alatt állhat/befolyásolja ezeket a magasabb rendszereket emberben. Vagyis bár a hipotalamusz kritikus fontosságú az étkezés homeosztatikus kontrollja szempontjából, valószínűleg többkomponensű rendszerek befolyásolják az ételbevitel meghatározását.

A hipotalamusz és az energiafogyasztás szempontjából fontos más központi idegrendszeri központok kapcsolatának általános térképe. Ezek a területek kommunikálnak egymással és a hipotalamussal, hogy ellenőrizzék az energiafelvételt. Fontos, hogy a hipotalamusz a perifériáról is kap kulcsfontosságú inputokat a rendelkezésre álló energia tekintetében (legutóbbi bevitel és tárolás). NAcc, nucleus accumbens; OFC, orbitofrontalis kéreg; SN, substantia nigra; VTA, ventrális tegmentális terület.

Mivel az elhízott egyének a homeosztatikus fenntartást meghaladó szinten fogyasztják az ételt, ezek a más szabályozó rendszerek jobban kontrollálhatják az étkezési hajlandóságot a hipotalamusz diktálta szerint. Ezért több transzlációs kutatásra van szükség annak megértéséhez, hogy a hipotalamusz mechanizmusai hogyan hathatnak az elhízásban a „szupermodosztatikus” kontroll eredményeként. Továbbá, az új képalkotási és elemzési eszközök a hipotalamusz cselekvéseinek jobb felbontással és pontossággal történő megragadására az emberekben az elhízás kutatásának eszközei lesznek.

Jutalmazási rendszerek

Számos kutató feltételezte, hogy az agyban a megváltozott jutalom jelzés az elhízás kiváltó oka [14, 20, 82-100]. Az étel természetesen kifizetődő, és jellemzően az agy jutalomútjain hat. Ezek az utak dopaminerg idegsejtekből állnak, amelyek a ventrális tegmentális területről (VTA) és a substantia nigrából (SN) származnak a középagyban, és az egész emberi agyban kivetülnek. A nucleus accumbens, a striatum és az orbitofrontális kéreg (OFC) kulcsfontosságú terület, amely részt vesz ezen dopaminerg jelek befogadásában és integrálásában a cselekvésekhez (4. ábra). Valójában ezekről a területekről kiderült, hogy mind az ételjelek megtekintésére, mind az ételfogyasztásra reagálnak az emberek fMRI során [14, 84, 85, 96, 97, 100].

A jutalmazási rendszer főként a ventrális tegmentális területtől (VTA) és a substantia nigra-tól (SN) az orbitofrontális kéregig (OFC) és a striatumig terjedő dopaminerg vetületekből áll, különösen a Nucleus Accumbens-be (NAcc).

Két fő elmélet van arra vonatkozóan, hogyan lehet a jutalomhálózatokat megváltoztatni az elhízásban (5. ábra). Az egyik elmélet szerint a jutalmak iránti hiporszponzivitás arra készteti az embereket, hogy több magas kalóriatartalmú és magas zsírtartalmú ételt keressenek és fogyasztanak, valamint elhízzanak. A PET-vizsgálatok következetesen beszámoltak arról, hogy elhízottaknál alacsonyabb a dopamin 2 (D2) receptorok elérhetősége a striatumban, a normál testsúlyú egyénekhez képest [101-105]. A patkányok alacsonyabb D2-receptor-hozzáférhetősége szintén korrelált az idő múlásával bekövetkezett nagyobb súlygyarapodással [106], és hasonló eredményeket figyeltek meg embereknél is [107]. Összességében ezek a megállapítások arra utalnak, hogy az alacsonyabb dopaminerg jelátvitel bizonyos személyeket arra ösztönözhet, hogy nagyon kifizetődő (magas kalóriatartalmú vagy magas zsírtartalmú) ételeket keressenek, ez pedig elhízáshoz vezet. Másrészt vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a magas zsírtartalmú vagy magas kalóriatartalmú ételek expozíciója csökkenhet a jutalom állapotában. Amikor a patkányokat magas kalóriatartalmú étrendnek tették ki, nagyobb volt a súlyuk, alacsonyabb a D2 receptor szintjük és magasabb volt a jutalomküszöbük, mint a rendszeres étrendnek kitettekben [108]. Az alacsony reakciókészségű jutalomkör és a szokásos táplálékfelvétel közötti feltételezett összefüggés a vita nagy részét aláhúzta, amely szerint a magas zsírtartalmú vagy kalóriatartalmú ételek függőségi gyógyszerekhez hasonlíthatók [14, 82, 90, 95, 96, 98].

Elméletek arról, hogy a jutalom-válaszkészség hogyan befolyásolja az elhízást: túlérzékenység (a) és a hiporszponzivitás (b). Az első elmélet azt sugallja, hogy az elhízott személyek fokozottabb jutalommal reagálnak az ételjelekre, de a megnövekedett ételfogyasztás után ez a tényleges ételfogyasztás jutalmának csökkenéséhez vezet (de nem az ételjeleket), és ez a megszakadás idővel nagyobb táplálékbevitelhez vezet . A második elmélet szerint az egyének, akiknek természetes túlérzékenységük van a jutalmak iránt, több ételt fogyasztanak, mert több élelmiszer-fogyasztásra és több kalóriatartalmú vagy magas zsírtartalmú ételre van szükségük ugyanazon jutalomszint eléréséhez.

Érzelem/memória rendszerek

Klinikailag az érzelmek közismerten erős étvágy-módosítók. A depresszió és a szorongás az elhízás gyakori kísérő betegsége, a depressziós hangulat pedig a központi elhízással és a rosszabb étrend minőségével függ össze [116-120]. A rövid távú érzelmek tekintetében az öröm és a harag növeli az étvágyat és gyengébb étrendi döntéseket hoz a félelemhez és a szomorúsághoz képest [121]. Ezenkívül ezek a hatások kifejezettebbek a nőknél, mint a férfiaknál [121]. Egyes kutatók szerint az elhízott egyének megváltoztathatják az étkezési magatartást az érzelmeik szabályozása érdekében és/vagy hogy az elhízott személyek nem ismerik fel az éhség belső jeleit, és így nem tudják megfelelően szabályozni az étkezésüket [122]. Ismert, hogy a stressz megváltoztatja az étvágyat, valamint hajlamosítja az egyéneket az elhízásra és a kardiometabolikus kockázatra (egy friss vitát lásd Farr és mtsai. [123]).

Az amygdala az elsődleges agyi terület, amely az érzelmekre reagálva szabályozza az étvágyat. Valójában az amygdala aktiválódik az ételjelekre [124, 125], és ez a válasz fokozódik gyermekkori, serdülőkori és felnőttkori elhízásban [126-129]. Az amygdala aktiválása megjósolja a magas zsírtartalmú vagy magas kalóriatartalmú ételek fogyasztását is [130]. Azok a résztvevők, akiknél az éhségérzetre az amygdala nagyobb reakciót adott, ha éhesek, nagyobb valószínűséggel híznak [131]. Ezek a résztvevők fokozott funkcionális kapcsolatot mutattak ki az amygdala és a hipotalamusz között az ételekkel való jóllakottság során, ami arra utal, hogy az amygdala közvetítheti az éhségreakciót akkor is, ha az egyén fizikailag nem éhes [131]. A serdülőknél a keringő leptin magasabb szintje korrelált az amygdala aktiválódásával a magas kalóriatartalmú ételjelekkel [129]. Megállapították, hogy a szacharóz által kiváltott stresszoldó hatás egy amygdala körön keresztül közvetített, amely kommunikál a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengellyel [132]. Összesen bizonyíték van arra, hogy az amygdala részt vesz az érzelmi táplálkozásban, és a jövőbeli munka megvilágíthatja, hogy az amygdala miként szabályozza az étvágyat és az étkezést a hipotalamuszhoz való kapcsolódása és az alapul szolgáló mechanizmusok molekuláris meghatározói révén.

Az emlékezet ciklikusan befolyásolja az étkezési magatartást. A csökkent hippocampalis aktivitás az étkezések memóriájának csökkenéséhez és az ételjelekre adott válasz fokozásához vezet. Ez fokozott kalóriafogyasztáshoz és elhízáshoz vezet, ami viszont fokozott gyulladáshoz és kardiometabolikus diszfunkcióhoz vezet, ami viszont csökkenti a hippocampus működését.

Figyelem rendszerek

Az élelmiszerekre és az ételjelekre való figyelem többször is felmerült az elhízásban, ahol az elhízott személyek inkább az ételjelekre figyelnek, és azok a normális testsúlyú egyének, akik nagyobb figyelmet fordítanak az ételjelekre, a túlevés és a súlygyarapodás mintázatát mutatják [168-170]. Valójában az egyének jobban odafigyelnek az általuk értékelt dolgokra, mivel ezek az elemek nagyobb figyelmet és jelentőséget tulajdonítanak az egyénnek. Míg az elhízott egyének általános mintája inkább az ételjelekre figyel, ez nem általános szabály, és az elhízott személyek alkategóriái több figyelemfelkeltést mutatnak, mint mások, beleértve azokat is, amelyek magas külső étkezést mutatnak, vagy ételre esznek. [171-173]. A szemkövetéses vizsgálatok során az egyének figyelemre méltó elfogultságot mutatnak a magas kalóriatartalmú vagy a magas zsírtartalmú ételjelekre, függetlenül az éhgyomri súlyuktól, bár az elhízott, de nem normális testsúlyú résztvevők fenntartják ezt a figyelmességet, miközben táplált állapotban vannak [174]. Összességében úgy tűnik, hogy az agy tevékenységének figyelemhez kötött modulációja van az ételjelekre, és az élelmiszerjelekre való nagyobb figyelem élelmiszer-fogyasztáshoz és súlygyarapodáshoz vezet.

Kognitív kontroll rendszerek

Az az elmélet, hogy a kognitív kontroll hogyan befolyásolhatja a jutalmat és az ételfogyasztást, az az, hogy tipikus esetekben a fokozott kognitív kontroll csökkentheti a jutalmazási rendszer aktiválódását az ételjelekre, és ezáltal az élelmiszerfogyasztást (a). Ezt megváltoztathatja az elhízás, amikor a kognitív kontroll károsodott, és a jutalmazási rendszer fokozódhat, ami megnövelheti az élelmiszer-fogyasztást (b).

Következtetések

Az étkezés ellenőrzése az emberi agyban bonyolult, több kérgi és szubkortikális rendszert, valamint kognitív és affektív folyamatok sokaságát foglalja magában. A rágcsálókon végzett kísérletek kritikus betekintést nyújtottak az étvágyat és az étkezési magatartást szabályozó idegi körökbe. Ezek az állatkísérletek azonban csak az emberi diszfunkcionális étkezéssel járó komplexitás egy részét képesek megragadni. Az FMRI, neurokognitív teszteléssel és az embereknél alkalmazott táplálkozási paradigmákkal kombinálva, nagy ígérettel bír annak felderítésében, hogy a homeosztatikus, a jutalom, a kognitív és az affektív rendszerek hogyan hatnak egymással az étvágy és az étkezés ellenőrzésére. A PET és a SPECT képalkotás fontos szerepet játszik e neurális folyamatok molekuláris determinánsainak feltárásában. Ezek a képalkotó eszközök együttesen kritikus jelentőségűek annak megértéséhez, hogy az agy hogyan változik az elhízásban, beleértve az elhízás lehetséges altípusait (pl. Érzelmi evők), valamint új farmakológiai rend kidolgozásához az elhízás hatékony kezelésére.

Köszönetnyilvánítás

Olivia M. Farrt egy NICHD 5T32HD052961 támogatja.

Finanszírozás: NIH 5T32HD052961

Rövidítések

CNS	központi idegrendszer
fMRI	funkcionális mágneses rezonancia képalkotás
MEG	magnetoencefalogram
EEG	elektroencefalogram
HÁZI KEDVENC	pozitronemissziós tomográfia
D2	dopamin-2
POMC	pro-opiomelanokortin
KOSÁR	kokain- és amfetaminnal kapcsolatos átirat
AgRP	agoutival kapcsolatos fehérje
NPY	Y neuropeptid
VTA	ventrális tegmentális terület
SN	feketeállomány
OFC	orbitofrontális kéreg
SMA előtti	előtti kiegészítő motoros terület
DLPFC	dorsolaterális prefrontális kéreg
DTI	diffúziós tenzor képalkotás
AgRP	agoutival kapcsolatos peptid
ÍV	íves mag
AVP	arginin-vazopresszin
BDNF	agyi eredetű neurotróf faktor
KOSÁR	kokain- és amfetamin-szabályozott átirat
DMH	dorsomedialis hipotalamusz
LH	laterális hipotalamusz
MCH	melanin-koncentráló hormon
NPY	Y neuropeptid
NTS	magányos traktus magja
POMC	proopiomelanokortin
PVN	paraventrikuláris mag
PYY	peptid YY
TRH	pajzsmirigy-felszabadító hormon
VMH	ventromediális mag

Lábjegyzetek

Közzétételi nyilatkozat: A szerzőknek nincs mit közölniük.

Összeférhetetlenség: A szerzőknek nincsenek nyilvánosságra hozható konfliktusaik.

Hozzájárulások: OMF, CSRL és CSM írta a kéziratot.