Kötési mód előrejelzése és MD/MMPBSA alapú szabad energia rangsorolás a REV-ERBα/NCoR agonistáihoz

Absztrakt

A kismolekulák makromolekuláris célpontokhoz való kötésének szabad energiájának ismerete döntő fontosságú a gyógyszer tervezésében, valamint a megkötés funkcionális következményeinek előrejelzési képessége. Kiemeljük, hogy a molekuladinamika (MD) alapú megközelítés hogyan alkalmazható a kis molekulák szabad energiájának előrejelzésére, valamint hogy meghatározzon prioritásokat a szintézishez és az validáláshoz in vitro teszteken keresztül. Itt tanulmányozzuk a REV-ERBα nukleáris receptor dinamikáját és energetikáját együttrepresszor NCoR-rel és 35 új agonistával. In silico megközelítésünk egyesíti a molekuláris dokkolást, a molekuladinamikát (MD), az oldószerhez hozzáférhető felületet (SASA) és a molekulamechanika poisson boltzmann felületének (MMPBSA) számítását. Míg a dokkolás kezdeti tippeket adott a kötési módokról, azok stabilitását MD vizsgálta. A SASA számításaiból kiderült, hogy a ligandum jelenléte a hidrofób REV-ERB maradványok magasabb expozíciójához vezetett az NCoR toborzáshoz. Az MMPBSA retrospektív és prospektív módon nagyon sikeresen rangsorolta a ligandumokat a hatékonyság alapján. Különösen négy vegyület prospektív MMPBSA rangsoroláson alapuló validációját hárman aktívnak és egy gyengén aktívnak bizonyították kísérletileg.

Ez az előfizetéses tartalom előnézete. Jelentkezzen be a hozzáférés ellenőrzéséhez.

Hozzáférési lehetőségek

Vásároljon egyetlen cikket

Azonnali hozzáférés a teljes cikk PDF-hez.

Az adószámítás a fizetés során véglegesül.

Feliratkozás naplóra

Azonnali online hozzáférés minden kérdéshez 2019-től. Az előfizetés évente automatikusan megújul.

Az adószámítás a fizetés során véglegesül.