Kettős-vak, placebo-kontrollos, 1: 1 arányú randomizált III. Fázisú klinikai vizsgálat az Immunoxel mézpasztillákkal kiegészített immunterápiaként 269 tüdőtuberkulózisos betegnél

Misheel tüdősebészeti klinika, Sonsgolyn Street, Ulánbátor, Mongólia

Regional TB Hospital No 1, Il'yicha Avenue 2, Kharkiv, Ukraine

Kharkiv Nemzeti Orvostudományi Egyetem, Lenin Avenue 4, Kharkiv, Ukrajna

Ekomed LLC, Pravdy Avenue 80a, Kijev, Ukrajna

Sukhbaatar District TB-kórház, Zaluuchuudin Street, Ulánbátor, Mongólia

3. számú regionális TB-kórház, Traktorskoe Highway 70, Zmiiv, Ukrajna

Bayanzurkh körzeti TB-kórház, Dzhalkhanz Khutagtu Damdinbazaryn utca, Ulánbátor, Mongólia

Regionális TB-kórház, 7. szám, Moskovskyi Avenue 197, Kharkiv, Ukrajna

Ach Orvosi Egyetem, Béke sugárút, Ulánbátor, Mongólia

1. számú regionális TB-kórház, Newton Street 145, Kharkiv, Ukrajna

Regional TB Hospital No 1, Il'yicha Avenue 2, Kharkiv, Ukraine

NUS laboratórium, Neftiin utca 35, Ulánbátor, Mongólia

1. számú regionális TB-kórház, Newton Street 145, Kharkiv, Ukrajna

Kharkiv Nemzeti Orvostudományi Egyetem, Lenin Avenue 4, Kharkiv, Ukrajna

Ekomed LLC, Pravdy Avenue 80a, Kijev, Ukrajna

Island Abbey Food Science Ltd, Innovation Way, Charlottetown, PE C1E 2X3, Kanada

Közegészségügyi Tanszék, Egészségtudományi Iskola, Monash Egyetem, Roodepoort, Dél-Afrika

Immunitor Inc., 365–2906 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2G8, Kanada

Immunitor LLC., Peace Avenue 25, Ulánbátor, Mongólia

* A levelezés szerzője:

Sukhbaatar District TB-kórház, Zaluuchuudin Street, Ulánbátor, Mongólia

Immunitor LLC., Peace Avenue 25, Ulánbátor, Mongólia

Absztrakt

Cél: A biztonságosabb és rövidebb antituberculosis kezelés (ATT) a kielégítetlen orvosi igényt képviseli. Betegek és módszerek: A betegeket véletlenszerűen két ágba soroltuk: az első (n = 137) naponta egyszer szublingvális mézpasztillát kapott, immunotikus botanikai immunmodulátorral formulázva, a második (n = 132) placebótablettát kapott, hagyományos ATT-vel együtt. Az immunoxel és a placebo kar demográfiai szempontból hasonló volt: 102-nél és 106-nál volt gyógyszer-érzékeny TBC; 28 kontra 20 multirezisztens TB (MDR-TB); 7 szemben 7 széleskörűen gyógyszerrezisztens TBC-vel (XDR-TB); és 22, szemben a 20 TB-HIV-vel. Az elsődleges végpont a köpet kenet konverziója volt. Eredmények: 1 hónap elteltével 87-ből 132 (65,9%) Immunoxel-kezelésben részesülő személy köpet kenet-negatívvá vált, míg a placebo-csoportban 127-ből 32 (25,2%) átállt (p

1.ábra. A kedvező reakcióval rendelkező betegek aránya százalékban kifejezve az Y-tengelyen és a vízszintes tengelyen felsorolt különböző végpontokhoz viszonyítva.

A placebóval kezeltekkel szemben azoknak, akik napi Immunoxel-dózist kaptak, jótékony hatása volt, amint azt a 2–7.

Az első benyújtott tervezet: 2016. június 13 .; Közzétételre elfogadva: 2016. november 3 .; Online közzététel: 2016. november 21

A kábítószer-fogékony tuberkulózis (DS-TB) az esetek 85% -ában 6 hónapon belül gyógyítható az antituberculosis kezelés első vonallal (ATT). Ennek ellenére a hatékony kezelés rendelkezésre állása ellenére a tbc-járvány nem tűnik elmúlónak [1]. A számos kihívás között Mycobacterium tuberculosis a fertőzés a TB nehezen kezelhető formája, például MDR-TB, XDR-TB és HIV-fertőzés. Az MDR-TB-ben szenvedő betegek kezelése 24 hónapig tart, és a tipikus sikerességi arány kevesebb, mint 50% [2]. Az XDR-TB két évig tartó kezelése a betegek csak 16% -ánál eredményezett kedvező eredményt, akiknek 41% -ában volt HIV [3]. A hagyományos ATT-hez nem megfelelő TBC megköveteli a másodlagos gyógyszerek alkalmazását, azonban egy ilyen terápia költségei nagyságrendekkel nőnek anélkül, hogy a jobb biztonság vagy hatékonyság jelentős előnye származna.

Anyagok és módszerek

Klinikai körülmények és a betegek alapjellemzői

Immunoxel

Kezelési rend

Laboratóriumi vizsgálatok

A köpet kenet festését Ziehl – Neelsen vagy saválló baktériumok standard mikroszkópos vizsgálatával végeztük a vizsgálat kezdete előtt és a kezelés utáni időpontban. A köpetes keneteket a vak laboratóriumi technikus 0-tól 3-ig értékelte; azoknak, akiknek baktériumterhe kevesebb, mint 1, 0,1-et rendeltek. Az első és a második vonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztencia-profil csak Ukrajnában történt, kereskedelemben kapható készlet (Tulip Diagnostics, Goa, India) felhasználásával, a gyártó által előre meghatározott koncentrációban a standard Löwenstein-be beépített TB-gyógyszereket tartalmazó, felhasználásra kész csövekkel. –Jensen agar ferde. Az MDR-TB-t akkor diagnosztizálták, amikor mind az izoniaziddal, mind a rifampicinnel szemben rezisztencia volt jelen, további gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával vagy anélkül. Amikor további rezisztencia volt bármely fluorokinolonnal és amikacinnal, kanamicinnel vagy kapreomicinnel szemben, akkor azt XDR-TB kategóriába sorolták. A TB-HIV-ben szenvedő betegek perifériás vérének mintáit fluoreszcens mikroszkóppal elemeztük, a kereskedelemben kapható Clonospectr panel segítségével, a T limfociták felszíni CD3, CD4 és CD8 antigénjeivel szembeni monoklonális antitestekkel (MedBioSpectr, Moszkva, Oroszország). Más vizsgálatokat, például a teljes vérképet és a biokémiai elemzést rutin módszerekkel végeztük.

Statisztikai analízis

Az összegyűjtött adatokat az online elérhető statisztikai szoftverekkel (GraphPad Software Inc., CA, USA) elemeztük. Az összes statisztikai elemzést szándékosan kezelték, a betegek teljes számát bevonva. Szükség esetén elvégeztük az alcsoportok elemzését a válaszadó és a nem válaszadó populációkban. A vizsgálati eredmények végéhez viszonyított paraméteres kiindulási értékeket párosított Student t-teszttel, a csoportok közötti különbségeket pedig párosítatlan t-teszttel értékeltük. A kategorikus értékek összehasonlítását Fisher pontos kétfarkú teszttel és Chi-négyzet próbával végeztük. Az esélyek arányát használták a különböző eredmények közötti összefüggés meghatározásához. A valószínűségi értékeket szignifikánsnak tekintettük p ≤ 0,05 küszöbértéknél. A vizsgálatot a Clinicaltrials.gov webhelyen regisztrálták: NCT01061593 azonosítószám.

Eredmények

Ez a tanulmány 269 tb-s betegt vett fel, köztük 100-at Mongóliában toboroztak, a maradékot pedig Ukrajnába vezették be. A két kezelési csoportban a betegek kiindulási jellemzői statisztikailag nem különböztek, jelezve, hogy az eredményt nem torzította a minta heterogenitása (1. táblázat).

A mellékhatások hiánya

A vizsgálat teljes időtartama alatt nem tapasztaltak az Immunoxelnek tulajdonítható mellékhatásokat. A tuberkulózis, a rossz közérzet, az intolerancia vagy az allergiás reakciók újraaktiválása a vizsgálati periódus alatt nem volt nyilvánvaló. 1 hónap elteltével az ön által bejelentett és az orvos által megfigyelt klinikai tünetek javultak az Immunoxel-betegek körében, míg a kielégítő eredménnyel rendelkező betegek aránya a placebóban lényegesen kisebb volt. Ezt a szubjektív benyomást olyan másodlagos végpontok támasztják alá, mint a testtömegre gyakorolt hatás, a lázcsökkenés, az eritrocita szedimentációs aránya, a leukocita- és limfocita-szám, a hemoglobin-koncentráció és a májfunkciós paraméterek kiválasztása az alábbiak szerint.

Hatás a mikobaktériumok clearance-ére

1 hónap elteltével a 132 betegből 87-ben (65,9%) köpetkenet-negatív lett az Immunoxel csoportban, míg placebóban 127 betegből 32-ben (25,2%) köpet alakult át (2. táblázat). Mind a csoporton belüli, mind a csoportközi eredmények a szignifikáns t-tesztek mellett nagyon szignifikánsak voltak (p 2 cut-off küszöb. A vizsgálatba való belépéskor mindkét kar, az Immunoxel és a placebo, jelentős arányban szenvedtek pazarló egyedeket; más szavakkal, 28/137 (20,4%) és 42/132 (31,8%). Míg a csoportok közötti arányok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (Fisher pontos tesztjével p = 0,04), az átlagos abszolút testtömeg és a BMI értékek a kiinduláskor hasonlóak voltak, más szóval, p = 0,62 és p = 0,62 párosítatlan t-teszttel (1. táblázat). 1 hónap elteltével az átlagos testtömeg-növekedés az Immunoxel-karban 2 kg volt, 58,8 ± 9,5-ről 60,8 ± 9,7-re (p = 0,07), de A placebóval kezeltek csak 0,6 kg-ot híztak; 58,2 ± 9,6–58,8 ± 10,4 (p = 0,55). A karok közötti kezelés utáni különbség a súlyfelhalmozódás, más szóval a gyarapodás vagy a fogyás tekintetében Fisher 2 × 2 kontingenciája által nagyon szignifikáns volt táblázat (p 9 sejt/l (p = 0,009), míg a placebót kapók körében ez a csökkenés nem volt szignifikáns; 7,8 ± 2,8 - 7,4 ± 2,8 × 1 0,9 sejt/l (p = 0,26). A kedvező válaszarány tekintetében a válaszadók aránya 91, szemben 75% -kal (p = 0,004), és 52,7, szemben 26,5% -kal (p = 0,0003) volt az ESR és a leukociták esetében.

A vérszegénységre gyakorolt hatás

Sok tuberkulózisos beteget alacsony hemoglobin-tartalom jellemez, amely vérszegénységként nyilvánul meg, és általában rossz prognózissal jár. Mindkét csoportban (az Immunoxel és a kontroll) a betegek körülbelül fele vérszegény volt, a hemoglobin-tartalom a normál 120 g/l szint alatt volt; 52,3 és 47,8% (p = 0,42). 1 hónap elteltével az Immunoxel-betegeknél a hemoglobin emelkedése 121,6 ± 15,9-ről 124,3 ± 15,4 g/l-re emelkedett (p = 0,33), de a placebóban ellenkező tendenciát figyeltek meg, 119,4 ± 19,7-116,7 ± 19,4 g/l (p = 0,13) ). Az eredmény párosulatlan t-tesztje azt mutatja, hogy a csoportok közötti különbség szignifikáns (p = 0,007), ami szintén az anémiás betegek arányának változásának tulajdonítható, 36,6, illetve 50,6%, ill.

Hatás a máj működésére

A következő végpontok határértékei a következők voltak: normál BMI> 18,5 kg/m 2 .