Incretin terápia és hasnyálmirigy patológiák: Háttér patológia versus gyógyszerek által indukált patológia patkányokban

Ebben a cikkben van egy javítás. Lásd:

Alapvető fontosságú, hogy minden új gyógyszer esetében a forgalomba hozatalt követő felügyeletet folytassanak, különösen akkor, ha a gyógyszer egy új vegyületosztály úttörője, hogy a klinikai vizsgálatok során nem észlelt lehetséges biztonsági aggályok napvilágra kerülhessenek. Az is szokásos, hogy egy új gyógyszerosztályt először „játékváltóként” forgalmaznak, ezt követi a potenciális biztonsági kérdések megcsúfolása (általában perek kísérik). Idővel annak valódi előnyeit és biztonsági profilját finomítják, megerősítik vagy megtagadják, miután az általános populációban sokféle, sokféle betegségben szenvedő beteg használta. Az egész folyamat évekig is eltarthat, és néha magában foglalja a klinikai felhasználás könnyítésének és korlátozásainak hozzáadását, amint azt az Egyesült Államok Élelmezésügyi és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a roziglitazonra vonatkozó korlátozások legutóbbi enyhítésében tanúsította (1). Még akkor is, ha egy kábítószert hosszú ideje használnak, teljes hatásmechanizmusa rejtélyes maradhat; pl. a biguanidok alapvető hatásmechanizmusait még mindig meghatározzák, annak ellenére, hogy glükózcsökkentő tulajdonságaik már 85 éve ismertek.

Az inkretin terápia és a hasnyálmirigy-gyulladás közötti lehetséges vita körüli viták először az exenatidot 2007-ben és 2009-ben a szitagliptint használt akut hasnyálmirigy-gyulladás utáni forgalomba hozatali jelentésekben merültek fel. Ezt a két gyógyszerosztályt jelenleg ellenőrizni kell a hasnyálmirigy patológiáival való esetleges összefüggés, nevezetesen a hasnyálmirigy-gyulladás és hasnyálmirigyrák, az emberek és patkányok patológiáiról szóló néhány közelmúltbeli publikáció alapján, amelyek e két gyógyszerosztályból kaptak gyógyszereket, valamint epidemiológiai vizsgálatok adatai alapján. A kérdéseket bonyolítja az a tény, hogy ezek a kórképek már gyakoribbak a gyógyszereket szedő korosztályban, valamint a 2-es típusú cukorbetegeknél.

2013-ban egy kutatócsoport három egyéncsoport, 8 diabéteszes egyén inkretin terápiájában (7 szitagliptint és 1 exenatidot szedett egy éven át és tovább), 12 cukorbetegségben más glükózszintet csökkentő gyógyszert, köztük inzulint, és 12 cukorbetegséget vizsgált. 14 nem cukorbeteg kontrollalany. Ez a két gyógyszer ismét „inkretin terápiának” van csoportosítva. A szerzők beszámolnak az endokrin és az exokrin rekesz tágulásáról, és ez utóbbi fokozott proliferációval és diszpláziával járt együtt, míg az előbbi α-sejtek hiperpláziáját mutatta (11). Ebben a vizsgálatban számos korlátozás van (közzé kellett-e tenni valaha az exenatid n = 1 értékét?), Beleértve azt is, hogy e személyek egy részének valóban volt-e 1-es típusú cukorbetegsége. Ezenkívül a rhesus majmokban az α-sejtek expanziója következik be, és a szigeteken belül megnő a glükagon és a GLP-1 termelése az inzulinrezisztencia hatására, még a vérszint emelkedése előtt (12), és ezért a betegek már meglévő klinikai állapota, hasonlóan a a majmok felelősek lehetnek legalább néhány hasnyálmirigy-leletért.

A DPP4 inhibitoroknak az inkretinek utolsó előtti prolinja/alaninja mellett számos célpontja van, amelyek közül sok ismeretes volt, mire a DPP4 inhibitorok kezelésként elérhetővé váltak. Még a glükózcsökkentő tulajdonságaik mögött álló mechanizmus sem szilárd, és túl egyszerűsíteni azt az állítást, hogy mindez az aktív GLP-1 szint keringésben történő növelésének köszönhető. Egy említésre méltó DPP4 szubsztrát a kemokin sztrómasejtekből származó 1 α/β faktor (SDF-1). A hasítatlan SDF-1 fokozza a hematopoiesis gyógyulását, a sejtek túlélésének tényezője, növeli a transzplantáció hatékonyságát és elősegíti a daganat erek növekedését (18, 19). Ezért felvethető, hogy a már meglévő neoplázia esetén a DPP4 inhibitorok elősegíthetik növekedését az aktív SDF-1 megnövekedésével (1. ábra) más tényezőkkel együtt.

A DPP4 gátlás vázlata és feltételezett növekedést elősegítő szerepe az exokrin hasnyálmirigyben. A GLP-1 és a GLP-2 felszabadul a bélben lévő L-sejtekből az ételre adott válaszként. Specifikus receptoraik a mienterikus neuronokon vannak jelen. Megkötéskor a GLP-1 és GLP-2 receptorok (R) aktiválják a mienterikus idegsejteket, amelyek viszont stimulálják az acináris és a ductalis váladékot, valamint a neurotróf faktorok felszabadulását. A DPP4 gátlás éhomi állapotban megnövekedett mennyiségű aktív GLP-1 és GLP-2 szintet eredményez. Ezenkívül más növekedési faktorok, például a kemokin SDF-1 működése fokozódhat, amikor a DPP4 gátlás van érvényben. A bélben bekövetkező neuronális aktiváció és az aktív SDF-1 fokozott szintje elméletileg additív lehet és elősegítheti a már létező neoplazia növekedését, amelyről ismert, hogy az öregedéskor gyakoribbá válik, és ezért az emberi populációban valószínűleg DPP4 inhibitorokat írnak elő.

Mivel az exenatidot, liraglutidot és DPP4-gátlókat kapó betegek humán pancreata-adása kevés, a nem emberi pancreata helyettesítőként szolgál annak kiderítésére, hogy a hasnyálmirigy patológiája valóban kérdés-e ezeknél az újabb gyógyszereknél. Az állatkísérletek eredményei vegyesek voltak. Tanulmányok rágcsálókon, Sprague-Dawley (SD) patkányokon (20–23), humán szigeti amiloid polipeptid transzgén (HIP) patkányokon (22) és Pdx1-Cre; LSL-Kras G12D egereken (23), legfeljebb 5– Az egyes inkretin terápiás kezelésekben vagy kontrollcsoportokban 15 rágcsáló talált összefüggést az inkretin terápiával a ductalis hyperplasiaval, a gyulladással és a hasnyálmirigy-gyulladással. Más állatkísérletekben SD patkányokkal (egy vizsgálatban több mint 400) (24,25), cynomolgus majmokkal (24), Zucker diabéteszes zsíros (ZDF) patkányokkal (25–27), Wistar patkányokkal (25), hZAPP transzgénikus egerekkel (28) ), C57B1/6J egerek (29), GLP-1 receptor -/- egerek (29) és több mint 700 CD1 egerek (24), nem találtak összefüggést az inkretin terápia (GLP-1 receptor agonisták vagy DPP4 inhibitorok) és a hasnyálmirigy-gyulladás között. /hasnyálmirigyrák.

A betegek és a vállalatok nagy tétje miatt az érdekelt feleknek meg kell oldaniuk, hogy egyes állatok már hajlamosak-e hasnyálmirigy-változásokra, amelyek összetéveszthetők a gyógyszer által kiváltott patológiával. Az állatok számával, a hasnyálmirigy-helyek kiválasztásával, az alfajok kiválasztásával, a háttérben lévő hasnyálmirigy-leletek, valamint a diabéteszes és a cukorbetegség nélküli állatokkal kapcsolatban felmerült módszertani kérdések miatt a korábbi kísérletekben Chadwick és mtsai. (30) ebben a számban megkísérelte megválaszolni ezeket a kérdéseket a hasnyálmirigy-leletek természetes kórtörténetének vizsgálatával, három gyógyszer-naiv patkány törzsben.

A szerzők három hím patkány törzs hátterű hasnyálmirigy- és biokémiai eredményeit értékelték, amelyeket korábban a két gyógyszercsoport hasnyálmirigy-mellékhatásainak vizsgálatára használtak: SD (gyógyszerészeti toxikológiai vizsgálatokban és tudományos kutatók által gyakran használt), ZDF (cukorbetegség) mutáns leptin receptor miatt hajlamos modell) és HIP (a cukorbetegség viszonylag új modellje) patkányok. A táplálékhoz és a vízhez ad libitum hozzáférhető patkányok normál vagy magas zsírtartalmú étrendet (HFD) kaptak 4 hónapig: SD (normál étrenden n = 36, HFD n = 36), HIP (n = 36 HFD-n). ) és ZDF (normál étrenden n = 36). Az SD és a HIP patkányok körülbelül 12 hetesek, a ZDF patkányok pedig körülbelül 8 hetesek voltak a vizsgálat kezdetekor.

A HFD-n lévő SD patkányok a vizsgálat végén szignifikánsan nehezebbek voltak (18% -kal), mint a normál étrendben lévő SD patkányok. A vizsgálat során az összes ZDF patkány a várakozásoknak megfelelően cukorbetegségben szenvedett, és felüket a vizsgálat vége előtt (9-15 hét között) megölték a cukorbetegséggel összefüggő orvosi szövődmények miatt. A HIP patkányok közül háromban glükózuria alakult ki, a szérum glükózszintjének növekedése nem volt jelentős. Az amiláz- és lipázszintek a kiindulási értéknél magasabbak voltak a ZDF patkányokban a többi törzshez képest. A lipázszint az idő múlásával mérsékelten emelkedett az SD és HIP törzsekben, az amilázszint pedig mind a 3 törzsben nőtt.

Egyik patkánynál sem voltak hasnyálmirigy makroszkopikus elváltozások. A hasnyálmirigy súlya (testtömeghez igazítva) alacsonyabb volt a ZDF, SD HFD és HIP HFD patkányokban, összehasonlítva az SD normál étrendű patkányokkal. A hasnyálmirigy-gyulladás minden törzsben (normál étrenden 72% SD, HFD 42%, HIP 39%, 6% ZDF) és a hasnyálmirigy minden részében (fej, test és farok) volt jelen. A pancreas gyulladásának alacsonyabb szintjét a ZDF patkányokban valószínűleg a fiatalabb életkor okozta. A peri-szigetecske gyulladása mind az SD normál étrend, mind az SD HFD csoportokban jelen volt, ezt a jellemzőt a 2. típusú cukorbeteg emberek pancreata esetében nem írták le. Az esetleges hasnyálmirigy-csatornák leletei a hámrétegezéstől/pszeudosztratifikációtól, az epitheliális papilláris vetülésektől vagy a cribriform epithelialis mintázattól a csatorna lumenében, az oszlopos hám által szegélyezett hasnyálmirigy-mirigyekig terjedtek SD és ZDF patkányok körülbelül 20% -ában normál étrenden. Nem találtunk összefüggést a plazma glükóz, fruktózamin, HbA1c, amiláz vagy lipáz között a mikroszkopikus exokrin hasnyálmirigy-változások előfordulásával egyik törzsben vagy bármelyik patkányban, ami azt mutatja, hogy ezek a patkánymodellek hajlamosak exokrin hasnyálmirigy-incidenciákra, függetlenül a vércukorszinttől.

Chadwick és mtsai. (30) megállapítja a biokémiai és szövettani hasnyálmirigy-változások természetrajzát, amelyek idővel három hím patkánytörzsben alakulnak ki, két különböző étrenden, dróton ülve, kettőt egy ketrecben elhelyezve. Az eredmények hangsúlyozzák annak fontosságát, hogy ismerjük a háttér biokémiai és szövettani hasnyálmirigy-változások prevalenciáját a vizsgált állatfajokban és törzsekben a gyógyszerhatások szempontjából, az állatok elhelyezésének és etetésének körülményei között. A jövő egyik lehetősége, hogy a kutatói közösség (azaz az egyetem, a kormány, az ipar, más kutatóintézetek) közös adatbázist hoz létre prototípus képekkel és adatokkal, amely megmutatja e háttér biokémiai és szövettani szerv/szövet változások előfordulását a kábítószer-vizsgálatokban általánosan használt különböző állatfajokban és törzsekben.

- Hogy most, patkány? Halott egy dukátért, halott ”(31). Hamlet téveszti Poloniust nagybátyja, Claudius miatt, akit patkánynak nevez és megöli. Vigyáznunk kell arra, hogy ne öljünk meg egyfajta kábítószert, mert tévesen hittük, hogy a patkányok hasnyálmirigy-hátterének háttere, amely valószínűleg annak az etetési és tartási körülményeknek tudható be, amelyben az állatokat nevelik, kábítószer okozta.

Cikk információk

Finanszírozás. A szerzőket az Országos Egészségügyi Intézetek, az Országos Öregedési Intézet intramurális kutatási programja támogatja.

Érdeklődési kettősség. J.M.E. az e cikkben leírt molekulákat lefedő szabadalmak (US 7576050 és US 7056734) feltalálójaként szerepel. A cikk szempontjából releváns egyéb lehetséges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Lábjegyzetek

Az itt kifejtett vélemények csak a szerzők véleménye, és nem az Országos Egészségügyi Intézet véleményei.