Hemosztatikus rendellenességek súlyos veseelégtelenségben: ugatnak vagy harapnak-e?

A. Mohapatra

Nefrológiai Tanszék, Keresztény Orvosi Főiskola, Vellore, Tamil Nadu, India

A. T. Valson

Nefrológiai Tanszék, Keresztény Orvosi Főiskola, Vellore, Tamil Nadu, India

B. Gopal

1 Nefrológiai Osztály, Közép-Észak Adelaide Vese- és Transzplantációs Szolgálat, Adelaide, Ausztrália

S. Singh

2 Transzfúziós Orvostudományi és Immunohaematológiai Tanszék, Christian Medical College, Vellore, Tamil Nadu, India

S. C. Nair

2 Transzfúziós Orvostudományi és Immunohematológiai Tanszék, Christian Medical College, Vellore, Tamil Nadu, India

A. Viswabandya

3 Orvosi Onkológiai és Hematológiai Osztály, Princess Margaret Cancer Center, Torontói Egyetem, Toronto, Kanada

S. Varughese

Nefrológiai Tanszék, Keresztény Orvosi Főiskola, Vellore, Tamil Nadu, India

V. Tamilarasi

Nefrológiai Tanszék, Keresztény Orvosi Főiskola, Vellore, Tamil Nadu, India

G. T. John

4 Renal Medical Department, Royal Brisbane és Nőkórház, Queensland, Ausztrália

Absztrakt

Bevezetés

Az urémiás vérzés multifaktoriális. Különböző rendellenességeket írtak le a vérlemezke – vérlemezke és a vérlemezke – érfal kölcsönhatásokban; azonban a kóros primer hemosztázisnak (vazokonstrikció, vérlemezke-tapadás és aggregáció) sokkal nagyobb szerepe van annak patogenezisében, mint a másodlagos hemosztázis (koaguláció) vagy a fibrinolízis hibáinak. [1] Míg vannak adatok az alvadási rendellenességek prevalenciájáról indiai krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél, addig a primer hemosztatikus rendellenességeket korábban nem vizsgálták. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy leírja a primer és a szekunder hemosztatikus rendellenességek előfordulását a 4. és 5. stádiumú CKD-s predialízisben szenvedő betegeknél egy dél-indiai felsőoktatási központban.

Anyagok és metódusok

Asztal 1

A vizsgálatban résztvevők natív vesebetegsége

2. táblázat

A 3. táblázat a vizsgálat résztvevőin végzett hemosztázisos vizsgálatok eredményeit tartalmazza.

3. táblázat

A vérzéscsillapítás vizsgálata

Tizenhét beteg (37,8%) vérlemezkeszáma volt 5 sejt/mm 3; azonban csak 1 beteg vérlemezkeszáma volt 5 sejt/mm 3. Amint az az 1. ábrán látható, vizsgálati populációnk nagy része (n = 26, 57%) nyugat-bengáli üdvözlést kapott, és ennek a csoportnak a trombocitopénia sokkal gyakoribb volt a többi vizsgálati beteghez képest (15/26, 57,7% vs. 2/19, 10,5%, P = 0,001). Mindazonáltal minden thrombocytopeniás beteg makrofrombocitája volt perifériás keneten, és egy kivételével normál BT volt, ami konstitúciós macrothrombocytopeniára vagy Harris-szindrómára utal.

A vérlemezkeszám megoszlása a nyugat-bengáli és a nem nyugat-bengáli vizsgálatban résztvevőknél (mm 3-ben kifejezve)

Egyetlen betegnél sem volt alacsony VIII-as faktor, vWF: Ag vagy vWF: RCo. Éppen ellenkezőleg, a VIII. Faktor szintje a betegek 88,8% -ában emelkedett. Négy betegnél (8,8%) kóros volt a vWF: RCo/vWF: Ag arány, annak ellenére, hogy normális értékei voltak a vWF: RCo és vWF: Ag értékeknek, ami funkcionális vWF rendellenességre utal.

A rendellenes (a normál tartomány felett) PT és aPTT betegek száma 7 (15,6%), illetve 5 (11,1%) volt. Valamennyi betegnél a rendellenességet összesített normál plazma hozzáadásával korrigálták, ami faktorhiányra utal. A 4. táblázat az izolált és kombinált hemosztatikus rendellenességek prevalenciáját és azok valószínű következtetését tartalmazza. A 2a. Ábra - 2a - -g g grafikusan ábrázolja a vizsgálati eredmények megoszlását a vizsgált populációban.

4. táblázat

Az izolált és kombinált hemosztatikus teszt eltérések előfordulása a vizsgált populációban

A hemosztatikus teszt rendellenességeinek megoszlása a vizsgált populációban. a) Trombocitaszám, mm3-ben kifejezve (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik). b) Vérzési idő percben (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik). c) VIII. faktor koncentráció NE-ben (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik). d) von Willebrand antigénkoncentráció U/dl-ben (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik). e) Ristocetin kofaktor aktivitása% -ban (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik). (f) Aktivált parciális tromboplasztin idő másodpercben (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik). g) Protrombin idő másodpercben (a vízszintes sávok a normál értéktartományt képviselik)

Csak egy betegnél volt kóros BT (6,5 s), és ennek a betegnek makrotrombocitopénia (1,4 × 105 sejt/mm 3) és rendellenes aPTT (42,2 s) is volt, amelyek korrigálták az összesített normál plazmával. A vWF: Ag, vWF: RCo és a VIII. faktor szintje megemelkedett, kizárva a von Willebrand-kórt. Ez a kép egy koagulációs faktor hibára utal, amely magában foglalja az intrinsic utat, és egy lehetséges thrombocytafunkciós hibát, bár a megerősítéshez további vizsgálatokra van szükség, amelyek kívül estek a vizsgálat keretein.

Az átlagos vérlemezkeszám alacsonyabb volt a CKD 5. stádiumában (P = 0,008). A thrombocytopenián kívül nem volt összefüggés a hemosztatikus rendellenességek és az uremia mértéke között [táblázatok [5. és 6. táblázat].

5. táblázat

Hemosztatikus paraméterek a CKD 4. és 5. szakaszában

6. táblázat

Hemosztatikus rendellenességek gyakorisága a CKD 4. és 5. szakaszában

Vita

Az indiai CKD-betegek több mint fele nefrológushoz fordul a CKD 5. stádiumában, [3] ami ideális populációvá teszi őket az urémiás hemosztatikus rendellenességek prevalenciájának és súlyosságának tanulmányozásához. Az indiai CKD nyilvántartás adatainak megfelelően vizsgálati populációnk túlnyomórészt férfi volt, és a CKD 5. stádiumában szerepelt, de fiatalabbak voltak, mint a nyilvántartásban leírt átlagos CKD betegek. Ez összefüggésben lehet az ismeretlen etiológiájú CKD magas gyakoriságával ebben a csoportban, amely entitás a bemutatáskor fiatalabb életkorhoz kapcsolódik. [4]

Az urémiában az elsődleges hemosztázis különböző hibáit írták le. Ide tartoznak a vérlemezkeszám, a sűrű szemcsetartalom, az intracelluláris ADP koncentrációja, a szerotonin és a ciklikus AMP rendellenességei, a thrombocyta α granulátum felszabadulása, a kalciumion mobilizációja, az arachidonsav metabolizmusa, a ciklooxigenáz aktivitása, a GPIIbIIIa kötődése, a vérlemezke aggregáció és tapadás, a vWF aktivitása, a prosztaglandin Az I2 és a nitrogén-oxid termelése az érfal által, valamint a vérszegénység miatt megváltozott vérreológia [1].

Hemosztatikus rendellenességek

Vérlemezke-szám

A vérlemezkeszám az urémiában 16–50% -ban csökkent; a thrombocytopenia azonban általában enyhe és ritkán éri el a 80 000 sejt/mm 3 -et. [1] A thrombocyta-térfogatról is beszámoltak, hogy ez alacsony, ami hozzájárul a BT elhúzódásához. [5] Vizsgálati populációnkban magas volt a thrombocytopenia előfordulása (17/45, 37,8%); mindazonáltal makrofrombociták voltak perifériás keneten. Ezt az alkotmányos macrothrombocytopeniát, amelyet Harris-trombocita-szindrómának is neveznek, először nyugat-bengáli véradóknál írták le [6], és autoszomális-domináns öröklődik. [7] Nyugat-Bengálban, Nepálban, Bhutánban és Bangladesben e vérlemezke-rendellenesség népességi előfordulása meghaladja a 30% -ot [8], Észak-Indiában azonban jóval ritkábban fordul elő [9]. Megkülönbözteti az egyéb örökletes macrothrombocytopeniáktól, például a Bernard – Soulier-szindrómától és a MYH9-hez kapcsolódó betegségtől a gyermekkori vérzéses epizódok és a perifériás keneten fellépő granulocita zárvány testek hiánya, a normális vérlemezke-aggregáció és a normális BT-től, [7] ahogyan ez a mi esetünkben is volt. betegek. Ezt a feltételt fontos felismerni a felesleges vizsgálatok és a nem megfelelő kezelés elkerülése érdekében.

von Willebrand faktor antigén

A vWF egy multimer fehérje, amely közvetíti a vérlemezkék tapadását a sérült érhez, és felszabadul az endothel sejtekből és a megakariocitákból. Hiánya, amint az az 1. típusú von Willebrand-kórban is megfigyelhető, elhúzódó BT-vel és vérzéses diatézissel jár. [10,11] Egyik betegnél sem volt alacsony vWF: Ag-koncentráció, és 10 beteg (22,2%) értékei voltak a normálisnál hatótávolság. Más szerzők azt is megállapították, hogy vWF: Ag koncentrációja normális [12,13] vagy magas [14,15] veseelégtelenségben. A vWF multimerek szerkezete veseelégtelenség esetén is normálisnak bizonyult [16].

von Willebrand faktor: ristocetin kofaktor aktivitás

vWF: Az RCo egy funkcionális vizsgálat, amely méri a vWF vérlemezkékhez való kötődési képességét. A normál tartomány alatti érték, amint azt a 2. típusú von Willebrand-kórban láthatjuk, vérzési diatezist eredményez, még akkor is, ha a vWF: Ag koncentráció normális. A pozitív töltésű ristocetin antibiotikus konformációs változást okoz a thrombocyta GP1b receptorában, elősegítve a vWF kötődését, ami thrombocyta agglutinációt eredményez. Egyik betegünknél sem volt alacsony a vWF: RCo aktivitás, és 12 beteg (26,6%) értéke meghaladta a normális tartományt. Más kutatók azt is megállapították, hogy a vWF: RCo emelkedett az urémiában. [15,16]

von Willebrand faktor: ristocetin kofaktor aktivitás/von Willebrand faktor: antigén arány

A vWF: RCo/vWF: Ag aránya jelzi a vWF vérlemezke-kötés hatékonyságát a vWF-koncentrációhoz viszonyítva; ezért a 3. érték, a hemosztázis szempontjából megfelelőnek tartott szint. [1] Másodszor, minden thrombocytopeniában szenvedő betegnél macrothrombocytopenia volt, ami a normális BT-hez társult állapot, mivel az óriás vérlemezkék eloszlottak az axiális centrumtól távol, az érfal közelében. Harmadszor, azt javasolták, hogy a vWF és a VIII-as faktor magas koncentrációja az urémiás plazmában képes kompenzálni a hibás vérlemezke-tapadást. [31] VWF: Ag és VIII. Faktor magas koncentrációja vizsgálati populációnkban alátámasztja ezt az elméletet. Negyedszer, míg a CKD-ben a vérszegénység kezelésére vonatkozó KDIGO-irányelvek az anémiát a populáció értékeinek hemoglobinszintjének th percentiliseként határozzák meg) legalább 1 g/dl-rel alacsonyabbak, mint nyugati társaik, [33] ez a különbség valószínűleg súlyosbodik CKD-s betegeknél.

Protrombin idő

A PT, amely a koagulációs kaszkád külső és végső közös útjának integritását méri, 7 betegnél rendellenes volt. Minden esetben a PT korrigált az összesített normál plazma hozzáadásával, és az aPTT normális volt, ami a VII-es faktor hiányára utal. [34] A VII. Faktor szintetizálódik a májban, és hiánya májbetegséggel, K-vitamin-hiánygal, antikoagulációval, szepszissel, rosszindulatú daganattal vagy antifoszfolipid szindrómával társulhat [34], amelyet a betegeink kizártak. Valószínű, hogy a VII. Faktor hiánya veleszületett volt és összefüggésben volt az indiai populációban korábban leírt genetikai polimorfizmusokkal. [35] A veleszületett VII-es faktor hiányának klinikai megnyilvánulásai a genotípustól függően nagymértékben eltérnek, a heterozigóták akár 47% -a is tünetmentes. [36]

Aktivált parciális thromboplastin idő

Öt betegnél elhúzódó aPTT volt, és minden esetben a PT normális volt, és az aPTT az összesített normál plazma hozzáadásával korrigálódott, ami VIII., IX., XI. Vagy XII. Faktorhiányra utal. [34] Mivel ezeknél a betegeknél a VIII. Faktor szintje megemelkedett, további vizsgálatokra volt szükség a IX., XI. Vagy XII. Ezek közül a XII faktor hiánya nem eredményezi a vérzés kockázatának növekedését. [34]

A hemosztatikus rendellenességek összehasonlítása 4. és 5. stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél

Az átlagos thrombocytaszám alacsonyabb volt, és a thrombocytopenia gyakorisága magasabb az 5. stádiumú CKD-ben. A CKD a thrombopoietikus aktivitás csökkenése miatt thrombocytopeniához kapcsolódik [37], ezért a Harris-szindróma örökletes thrombocytopeniáját a CKD súlyosbítja.

A PT és az aPTT rendellenességeinek gyakorisága nem változott a két csoport között, mivel ezek nagy valószínűséggel a veleszületett faktorhiányok voltak. Az alacsony vWF: RCo/vWF: Ag arány gyakorisága szintén nem különbözött a csoportok között, ami azt a genetikai hajlamot jelzi, amelyet a CKD nyilvánvalóvá tesz.

Az urémia vérző diatézise - létezik-e?

Az emésztőrendszeri vérzés gyakoribb és magasabb a halálozása a CKD-s betegeknél, mint az általános populációban. [38] Ezekben a betegeknél a vérzés fokozott kockázata és súlyossága a CKD hemosztatikus rendellenességeinek tulajdonítható, azonban tanulmányunk kimutatta, hogy az elsődleges és a másodlagos hemosztázis nagyrészt normális még előrehaladott vesebetegség esetén is. Hogyan lehet ezt megmagyarázni?

Az urémiás betegeknél a vérzés leggyakoribb helyei a szúrás helyéről, a nyálkahártya és a szeroza felszínéről származnak (orrvérzés, gyomor-bél és genitourináris vérzések, vérzéses szívburokgyulladás és mellhártyagyulladás), valamint a subduralis vérömlenyekről [39]. A CKD-ben szenvedő betegeknél rizikófaktorok vannak ezeknek a helyeknek a sérüléséhez - gyakori vénapunkció; a peptikus fekélyek, az angiodysplasia, a mesenterialis ischaemia és a diverticulosis fokozott előfordulása; glomeruláris betegség, szerzett cisztás és policisztás vesebetegség; pleura és pericardialis gyulladás; magas vérnyomás és esés okozta fej trauma. [39] A kockázatot az életkor, az antikoaguláció, a thrombocyta-gátlók és az anaemia fokozza. Hasonlóképpen, a vese biopszia utáni vérzései a magas vérnyomáshoz, a biopsziás tű mérőeszközéhez, a tű behelyezésének mélységéhez, a tű átengedésének számához és az arteriosclerosis mértékéhez kapcsolódnak a biopsziás szövetben, nem pedig a BT-ben. [40] Az urémiás hemosztatikus rendellenességek, bár önmagukban klinikailag jelentéktelenek, fontosságot kapnak, ha a patológiák ezen konglomerátumára helyezik őket. Ezért javasoljuk, hogy fordítsanak nagyobb figyelmet ezekre a kockázati tényezőkre, amelyek sokkal nagyobb valószínűséggel okoznak vérzést urémiás betegeknél, mint primer vagy szekunder hemosztatikus rendellenességek.

Gyakorlati következmények a klinikus számára

Vizsgálatunk kimutatta, hogy a BT által értékelt vérlemezkefunkció a predialízisben szenvedő CKD-betegek túlnyomó többségében normális, és ezért antiagregáns szerek biztonságosan felírhatók. Mégis kimutatták, hogy a vérlemezke-gátlók növelik a súlyos vérzés kockázatát a CKD-s betegeknél, függetlenül az alkalmazott vérlemezke-ellenes szer típusától vagy a CKD stádiumától. [41] Ez azt jelzi, hogy nem az urémia mértéke vagy a vérlemezke-gátló szer típusa a bűnös, hanem a súlyos vérzésekre hajlamosító tényezők, például a peptikus fekélyek és a kontrollálatlan magas vérnyomás jelenléte, amelyek miatt a nephrológusoknak át kell vizsgálniuk a betegeiket, mielőtt a vérlemezke-ellenes szereket elkezdik. Amikor az egyszeri vagy kettős vérlemezke-gátlót szedő CKD-s betegek sürgősségi invazív eljárásokat igényelnek, vérlemezke-koncentrátum adható DDAVP-vel vagy anélkül. [42,43]

Korlátozások

Bár központunk Dél-Indiában található, betegeink nagy része Nyugat-Bengáliából, Észak-Keletről és Közép-Indiából érkezik. Ez a makrotrombocitopéniában szenvedő betegek magas arányának tudható be, ami nem biztos, hogy igaz India más részeiről származó vizsgálatokra. Vizsgálati populációnk kicsi volt, és valószínűleg nagyobb számban tanulmányozták az elsődleges hemosztázis rendellenességeinek gyakoriságát. Nem végeztünk vérlemezkefunkciós teszteket, például vérlemezke-aggregációt az ADP, a kollagén, az epinefrin vagy a thrombocytafunkció-analizátor 100 hatására, amelyek érzékenyebbek lehetnek a specifikus thrombocytafunkciós rendellenességek kimutatására. Vitatható azonban az in vitro tesztek klinikai jelentősége az in vivo tesztekkel, például a BT-vel szemben, különösen a CKD-ben, ahol a hemostasisban többszörös hibák vannak. [30] Végül a vizsgálati kohorszunkon nem végeztek invazív eljárást, így az elvégzett tesztekkel meghatározott vérzési kockázat és a klinikai vérzési epizódok közötti összefüggést nem sikerült meghatározni.

Következtetés

Vizsgálatunk nem mutatott ki a primer hemosztázis főbb hibáit a predialízis 4. és 5. szakaszában. Vizsgálati populációnkban magas volt az alkotmányos makro thrombocytopenia (Harris-szindróma) előfordulása, amely normális BT-vel társult, de a CKD súlyosbította. A koagulációs faktor hiányát 26,6% -ban mutatták ki, de valószínűleg veleszületett és nem volt összefüggésben az uremia mértékével.

Pénzügyi támogatás és szponzorálás

Összeférhetetlenség

Nincsenek összeférhetetlenségek.

Elismerés

Köszönetünket fejezzük ki kórházunk Klinikai Patológiai Laboratóriumának technikusainak a szívükben tanúsított együttműködésért, és Nithya Neelakantannak a statisztikai elemzésért.