Gyulladás, elhízás és trombózis

  • Osztott képernyős
  • Megosztás ikonra Ossza meg
    • Facebook
    • Twitter
    • LinkedIn
    • Email
  • Eszközök ikonra Eszközök

    • Fahumiya Samad, Wolfram Ruf; Gyulladás, elhízás és trombózis. Vér 2013; 122 (20): 3415–3422. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-427708

      gyulladás

      Hivatkozási fájl letöltése:

      Absztrakt

      Bevezetés

      Az elhízás és a T2D hiperkoagulálható állapotának bizonyítékai

      Erős klinikai bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a TF útvonalát az elhízás és a metabolikus szindróma szabályozza. Tehát az elhízott betegeknél magasabb az FVII plazmakoncentrációja, 22 megemelkedett trombin- és trombin-antithrombin (TAT) komplexek szintje, 23 és megnövekedett a keringő monocita TF prokoaguláns aktivitása. 24 A kórosan elhízott betegek testsúlycsökkenése jelentősen csökkenti a trombinképző képességet12 és csökkenti a keringő TF szintjét; FVII; és az F1.2 protrombin fragmens, az in vivo trombin képződés markere. 11 A nem cukorbeteg kontroll betegekkel összehasonlítva a T2D-ben szenvedő betegeknél a hiperkoagulálhatóság és a plazma TF fokozott prokoaguláns aktivitásának jelei mutatkoznak, 25,26 a TF-pozitív mikrorészecskék bősége, 25,27 és a keringő monociták magasabb TF-aktivitása. 28,29

      A vér által közvetített vagy keringő TF emelkedett szintje biomarker a T2D-ben szenvedő betegek mikrovaszkuláris betegségének súlyosságára. 30,31 Elhízott és T2D-ben szenvedő betegek klinikai és epidemiológiai vizsgálata során a protrombotikus állapot markereiben bekövetkezett változásokat azonosították, amelyeket állatmodellekben összefoglaltak, így ezek a modellek rendkívül értékesek annak a mechanizmusnak a megfejtésében, amellyel a hemosztatikus rendszer hozzájárul az elhízáshoz és az anyagcseréhez. szindróma. Egerekben az elhízás elősegíti az artériák felgyorsult trombózisát, és a keringő TAT komplexek megemelkedett szintjéhez kapcsolódik. 32 A genetikailag vagy magas zsírtartalmú étrend (HFD) által kiváltott elhízott egerekben a TF aktivitása fokozott a vérben és a zsírszövetekben, a TF mRNS szintje pedig megnövekszik az adipocitákban és a zsírba beszivárgó makrofágokban. 33-35 Az emberekhez hasonlóan a kalória-korlátozás és a súlycsökkenés is csökkenti a plazma FVII koaguláns aktivitását és a zsírszövet gyulladását. 36

      A TF szabályozása az elhízásban

      A TF által elindított sejtjelző események gyulladásban

      A TF út több szinten hozzájárul a veleszületett immunitáshoz. A TF prokoaguláns és hemosztatikus funkciói szerepet játszanak a fertőző mikroorganizmusok elleni védekezésben, 52,53 és a vérlemezkék vagy fibrin erősen szelektív kölcsönhatásai a leukocitákkal és makrofágokkal kulcsfontosságúak az akut és krónikus gyulladásos válaszok felerősítésében. 54,55 Valójában a TF által indított koaguláció által generált trombin kulcsfontosságú jelátviteli proteáz pleiotróp proinflammatorikus hatásokkal. A trombin – trombocita jelátvitel a hemosztázisban és a trombózisban paradigmát szolgált a proteáz-aktivált receptor (PAR) -függő jelátvitel molekuláris mechanizmusainak megértéséhez. 56 A PAR extracelluláris proteolízise egy endogén lekötött ligandumot generál, amely megindítja a G fehérjéhez kapcsolt jelátvitelt. A trombin hasítja a PAR1, PAR3 és PAR4, míg számos más proteáz hasítja és aktiválja a PAR2-t. 57 A PAR szignalizáció általában konzervált az egér és az ember között, azzal a figyelemre méltó kivétellel, hogy a PAR1 és a PAR4 az elsődleges trombinreceptor az emberi vérlemezkékben, míg a PAR3 és a PAR4 ezt a funkciót tölti be az egér vérlemezkéiben.

      A TF jelátviteli komplexek vázlatos áttekintése. A TF – FVIIa bináris jelátviteli komplex jelek PAR2-n keresztül jelennek meg, míg a hármas TF – FVIIa – FXa koagulációs jelző komplex mind a PAR2, mind a PAR1 aktiválja. A TF út inhibitor gátolja a ternáris komplex koagulációs és jelátviteli funkcióját. A trombin PAR1-en keresztül jelez gyulladásos válaszok kiváltására. Az aPC EPCR-hez való kötődése a PAR1 – trombin szignalizáció specifitását kapcsolja védő gyulladáscsökkentő válaszok közvetítésére. A 10H10 antitest megcélozza a TF – FVIIa bináris jelátviteli komplexet, és megszakítja a TF – integrin interakciót.

      A TF jelátviteli komplexek vázlatos áttekintése. A TF – FVIIa bináris jelátviteli komplex jelek PAR2-n keresztül jelennek meg, míg a háromkomponensű TF – FVIIa – FXa koagulációs jelző komplex mind a PAR2, mind a PAR1 aktiválja. A TF út inhibitor gátolja a ternáris komplex koagulációs és jelátviteli funkcióját. A trombin a PAR1-en keresztül jelez gyulladásos válaszok kiváltására. Az aPC EPCR-hez való kötődése a PAR1 – trombin szignalizáció specifitását kapcsolja védő gyulladáscsökkentő válaszok közvetítésére. A 10H10 antitest megcélozza a TF – FVIIa bináris jelátviteli komplexet, és megszakítja a TF – integrin interakciót.

      A TF citoplazmatikus farokfüggő jelátvitel elősegíti az elhízást

      Noha a TF és a szív- és érrendszeri megbetegedések trombotikus szövődményekkel való összefüggése egyértelmű, a TF koagulációtól független hozzájárulást nyújt az elhízás patofiziológiájához is. A normál prokoaguláns aktivitású TF ΔCT egerek gyengített súlygyarapodást, megnövekedett energiafelhasználást és jobb glükóz homeosztázist mutatnak HFD-vel etetve. Ezenkívül hasonló védelmet nyújt a PAR2 kiiktatása, de a PAR1 nem, és a kettős deficiens TF ΔCT/PAR2 -/- egerek hasonló, de nem mélyebb csökkenést mutatnak a HFD által kiváltott elhízásban és inzulinrezisztenciában. 35 Az elhízott zsírszövetben a TF több sejttípusban expresszálódik, beleértve az adipocitákat és az ATM-eket is. 33-35 csontvelő kiméra egerek azt mutatták, hogy az elhízás-rezisztens fenotípus függ a TF citoplazmatikus domén – PAR2 szignalizációjától nonhematopoietikus sejtekben. Ezenkívül az elhízott egerek kezelése olyan antitesttel, amely blokkolja a TF – FVIIa kötődését, a súlycsökkenéstől és a táplálékbevitel vagy az aktivitás változásától függetlenül javítja az anyagcserét és a zsírsav oxidációt.

      A tenyésztett primer adipocitákban a TF – FVIIa komplex TF citoplazmatikus farokfüggő szignalizációja mind az alap, mind az inzulin által közvetített Akt (protein kináz B) aktivációt megzavarja, és megváltoztatja a súlygyarapodáshoz ok-okozati összefüggésbe hozható számos Akt célgén, köztük az adiponektin, a PPARα expresszióját, a protein-2, a PAI-1 és a TNF-a leválasztása. Ezen gének TF-függő szabályozását adipocitákban in vivo megerősítették olyan vizsgálatok, amelyekben csak a nem vérképző sejtekben egér TF-t expresszáló csontvelő kiméra egereket kezeltek egér TF-specifikus antitesttel. Az adiponektin TF által szabályozott expressziója az adipociták által központi hatással van a testtömeg csökkentésére, és szabályozza a glükózfelvételt, az adenozin-5-monofoszfát (AMP) -aktivált protein-kináz (AMPK) aktiválását és a zsírsav-oxidációt is. 72 Így az adiponektin TF – VIIa által közvetített szuppressziója csökkenti az energiafelhasználást, ezáltal hozzájárulva az elhízott fenotípus kialakulásához (2. ábra). A G-fehérjéken keresztüli szignálozás mellett a PAR2 G-fehérjétől független módon is jelez a β-arrestin 2 citoszolos toborzása révén. Adipocitákban a β-arresztinnel történő PAR2 szignalizáció elnyomja az AMPK aktiválódását, 73 teljesen tisztázott.

      A makrofág és az adipocita TF jelátvitel hozzájárulása az elhízáshoz és az inzulinrezisztenciához. Adipocitákban az FVIIa gátolja mind az Akt bazális, mind az inzulin által közvetített aktivációját egy olyan mechanizmus révén, amely megköveteli a TF citoplazmatikus domént. Az Akt-aktivitás elnyomása növeli az inzulinrezisztenciát és csökkenti az adiponectin szintézisét az adipociták által. Az adiponectin csökkent szisztémás szintje tovább tompítja az inzulinjelet, továbbá gátolja az energiafogyasztás és a β-oxidáció AMPK és PPARα útvonalait, elhízást okozva. Ismeretes, hogy a PAR2 a β-aresztin toborzásától függően elnyomja az AMPK-t, ezért ez a receptor ezen a speciális kapcsolaton keresztül hozzájárulhat a TF – FVIIa jelátviteli útvonalhoz. A PAR2 ellenkező hatást is kiválthat az AMPK G-fehérje által közvetített aktiválásán keresztül β-arresztin hiányában. 73 A zsírszövetben a TF – FVIIa – PAR2 jelátvitel szabályozhatja a makrofágok toborzását és/vagy retencióját az integrinek és a TF citoplazmatikus doménje közötti foszforiláció-függő áthallás útján. A TF – FVIIa – PAR2 jelátvitel és/vagy a TF – integrin kölcsönhatások aktiválják és fenntartják az ATM-ek M1 polarizációját, hozzájárulva az inzulinrezisztenciához.

      A makrofág és az adipocita TF jelátvitel hozzájárulása az elhízáshoz és az inzulinrezisztenciához. Adipocitákban az FVIIa gátolja mind az Akt bazális, mind az inzulin által közvetített aktivációját egy olyan mechanizmus révén, amely megköveteli a TF citoplazmatikus domént. Az Akt-aktivitás elnyomása növeli az inzulinrezisztenciát és csökkenti az adiponectin szintézisét az adipociták által. Az adiponectin csökkent szisztémás szintje tovább tompítja az inzulinjelet, továbbá gátolja az energiafogyasztás és a β-oxidáció AMPK és PPARα útvonalait, elhízást okozva. Ismeretes, hogy a PAR2 a β-aresztin toborzásától függően elnyomja az AMPK-t, ezért ez a receptor ezen a speciális kapcsolaton keresztül hozzájárulhat a TF – FVIIa jelátviteli útvonalhoz. A PAR2 ellenkező hatást is kiválthat az AMPK G-fehérje által közvetített aktiválásán keresztül β-arresztin hiányában. 73 A zsírszövetben a TF – FVIIa – PAR2 jelátvitel szabályozhatja a makrofágok toborzását és/vagy retencióját az integrinek és a TF citoplazmatikus doménje közötti foszforiláció-függő áthallás útján. A TF – FVIIa – PAR2 jelátvitel és/vagy a TF – integrin kölcsönhatások aktiválják és fenntartják az ATM-ek M1 polarizációját, hozzájárulva az inzulinrezisztenciához.

      A TF – PAR2 jelátvitel a hematopoietikus sejtekben elősegíti a zsírszövet gyulladását és az inzulinrezisztenciát

      Az elhízáshoz kapcsolódó krónikus gyulladás fontos szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában, és a zsigeri zsírszövet döntő szerepet játszik ebben a folyamatban. A makrofágok és más immunsejtek zsírszövetbe való beszivárgása elhízott embereknél és egereknél kiterjedtebb, mint sovány egyedeknél (3. ábra), az ATM-ek pedig jelentős szerepet játszanak a szisztémás inzulinrezisztenciában, a T2D-ben és a metabolikus szindrómában. 74,75 A makrofágok általában részt vesznek a szövetek homeosztázisában, és aktiválásukkor gyulladást vagy angiogenezist szabályozó géneket fejeznek ki. 76 A szöveti makrofágok figyelemre méltó plaszticitást mutatnak, és számos környezeti jelzéssel aktiválhatók gyulladásos fenotípus (M1 makrofágok) vagy alternatív módon aktivált fenotípusok spektrumának (M2 makrofágok) megjelenítésére.

      Elhízással járó zsírgyulladás. Szikár állapotban a zsírszövetekben az immunsejtek (elsősorban rezidens M2-szerű makrofágok, T-szabályozó (Treg) sejtekkel és eozinofilekkel együtt) szintetizálják az IL-10-et, az IL-4-et és az IL-13-ot, és segítenek fenntartani a gyulladáscsökkentő környezetet amely hozzájárul az inzulinérzékeny állapothoz. Az elhízás az immunsejtek számának és fenotípusának változását eredményezi. 74,75 monocitát toboroznak a vérből az elhízott zsírszövetbe, ahol M1 polarizálódnak és proinflammatorikus citokineket, köztük TNF-α, IL-1β és IL-6 termelnek, amelyek hozzájárulnak az inzulinrezisztenciához. A proinflammatorikus állapotot elősegítő egyéb változások közé tartozik az eozinofilek és Tregek számának csökkenése, valamint a neutrofilek, a B-sejtek, a hízósejtek és az interferont γ-termelő Th1 és CD8 + T-sejtek számának növekedése. A gyulladáscsökkentő citokinek és kemokinek autokrin, parakrin és endokrin módon hatnak a gyulladás és az inzulinrezisztencia elősegítésére a zsír- és más célszövetekben.

      Elhízással járó zsírgyulladás. Szikár állapotban a zsírszövetekben az immunsejtek (elsősorban rezidens M2-szerű makrofágok, T-szabályozó (Treg) sejtekkel és eozinofilekkel együtt) szintetizálják az IL-10-et, az IL-4-et és az IL-13-ot, és segítenek fenntartani a gyulladáscsökkentő környezetet amely hozzájárul az inzulinérzékeny állapothoz. Az elhízás az immunsejtek számának és fenotípusának változását eredményezi. 74,75 monocitát toboroznak a vérből az elhízott zsírszövetbe, ahol M1 polarizálódnak és proinflammatorikus citokineket, köztük TNF-α, IL-1β és IL-6 termelnek, amelyek hozzájárulnak az inzulinrezisztenciához. A proinflammatorikus állapotot elősegítő egyéb változások közé tartozik az eozinofilek és Tregek számának csökkenése, valamint a neutrofilek, a B-sejtek, a hízósejtek és az interferont γ-termelő Th1 és CD8 + T-sejtek számának növekedése. A gyulladáscsökkentő citokinek és kemokinek autokrin, parakrin és endokrin módon hatnak a gyulladás és az inzulinrezisztencia elősegítésére a zsír- és más célszövetekben.

      Elhízás esetén az ATM-ek egy gyulladáscsökkentő fenotípust alkalmaznak (3. ábra), és TNF-α-t, interleukin 1β-t (IL-1β) és IL-6-t választanak ki, amelyek csökkentik az inzulinérzékenységet a célsejtekben, különösen az adipocytákban, a hepatocytákban és az izomsejtekben. A makrofágok zsírszövetbe történő toborzásának kezdeti jelzései a hipertrófiás adipociták által termelt kemokinek, beleértve a monocita kemoattraktáns protein-1-et, a kemokin (C-X-C motívum) 1. ligandumot és a leukotrién B4-et. Miután felvették, az ATM-eket megtartják, majd a szabad zsírsavak és más endogén veszélyjelek TLR-hez való kötésével aktiválják, amelyek továbbterjesztik és fenntartják a gyulladásos választ. 74,75 Tehát az ATM fenotípusban az alternatív módon aktivált M2-polarizált gyulladásgátló állapot (F4/80 + fenotípus F4/80 + CD11b + CD11c -) váltása sovány állatokban M1 proinflammatorikus állapotra (F4/80 + CD11b + CD11c + ) elhízott állatokban kulcsfontosságú esemény az inzulinrezisztencia kialakulásában (3. ábra). Ezenkívül az M2 makrofág eredetű gyulladásgátló gének, mint például az IL-10, magasabb szinten expresszálódnak sovány egerekben, mint elhízott egerekben, ahol ellensúlyozzák a gyulladásos citokinek hatását a célszövetek inzulinérzékenységének javítása érdekében. 74,75

      A TF és PAR2 a makrofág-toborzásban betöltött szerepük mellett szabályozzák a myeloid sejtek aktiválódását is. 66,69 Mikroglia esetében a PAR2-expresszáló sejtekben a lipopoliszacharid szignalizáció TNF-a és IL-6 termelést indukál, míg az IL-10 PAR2-hiányos sejtekben fokozott. A hemopoetikus sejtekben a TF citoplazmatikus domént vagy PAR2-t nélkülöző egerek 79 ATM-je a proinflammatorikus citokin IL-6 termelésének csökkenését és a gyulladáscsökkentő IL-10 citokin termelésének növekedését mutatja a HFD táplálás hatására (2. ábra). Mivel a szabad zsírsavak és a stresszes adipociták által termelt potenciálisan más endogén veszélyjelek aktiválják az ATM-eket a TLR4, 80 révén, a PAR2 -/- egerekben fellépő gyengített gyulladásos fenotípus megfelel azoknak a vizsgálatoknak, amelyek kimutatták, hogy a PAR2 társul és hozzájárul a TLR4 aktiválásához. 71.

      Adipocita – makrofág kölcsönhatások és protrombotikus válaszok

      A fibrin lerakódása a zsírszövetben elhízás esetén. A fibrin immunhisztokémiai festése a zsírszövet paraffin szakaszain, fokozott fibrin lerakódást mutat (vörösesbarna szín) elhízott egerekben (A, B) a sovány egerekhez (C) képest. (D) Negatív kontrollfestés az elsődleges anti-fibrin antitest nélkül. A tárgylemezeket hematoxilinnel ellenfestettük. Eredeti nagyítás minden panelen, × 400.

      A fibrin lerakódása a zsírszövetben elhízás esetén. A fibrin immunhisztokémiai festése a zsírszövet paraffin szakaszain, fokozott fibrin lerakódást (vörösesbarna színű) mutatva elhízott egerekben (A, B) a sovány egerekhez (C) képest. (D) Negatív kontrollfestés az elsődleges anti-fibrin antitest nélkül. A tárgylemezeket hematoxilinnel ellenfestettük. Eredeti nagyítás minden panelen, × 400.

      Következtetés

      Köszönetnyilvánítás

      Köszönetet mondunk Azaam Samadnak a figurák elkészítéséért.

      Ezt a tanulmányt a Nemzeti Egészségügyi, Szív-, Tüdő- és Vérintézet támogatta: HL71146 és HL104232 (F.S.), HL77753 és HL31950 (W.R.), valamint a Diabetes Nemzeti Kutatócsoport (F.S.) támogatása.

      Szerzőség

      Közreműködés: F.S. és W. R. megírta a kéziratot.

      Érdekkonfliktusok nyilvánosságra hozatala: A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekek.