Elhízás gyermekeknél és serdülőknél

Absztrakt

Kontextus: Bár a gyermekkori elhízás prevalenciája látszólag stabil volt az elmúlt években, túl sok gyermek és serdülő továbbra is elhízott. A gyermekkori elhízás és az ahhoz kapcsolódó anyagcsere-komplikációk gyorsan a 21. század egyik legnagyobb globális kihívásaként jelennek meg. Körülbelül 110 millió gyermek van besorolva túlsúlyosnak vagy elhízottnak.

Bizonyíték megszerzése: Ebben az áttekintésben először a gyermekkori elhízás prevalenciájára, súlyosságára és faji/etnikai különbségeire vonatkozó legfrissebb adatokat írjuk le. Az elhízás a gyermekkori korcsoportban jelentős egészségügyi problémákkal jár, és fontos korai kockázati tényező a felnőttkori morbiditás és halálozás nagy részében.

Bizonyítékok szintézise: Áttekintjük a gyermekkori elhízással járó metabolikus szövődményeket. Különös hangsúlyt kap a különféle mértékű elhízásnak a fiatalok kardiometabolikus kockázati tényezőire gyakorolt hatása. Ismertetjük azokat az elhízott serdülőknél végzett vizsgálatokat, amelyek megvizsgálták a méhen kívüli lipid lerakódás fontosságát a zsigeri hasi depóban és az inzulinérzékeny szövetekben az inzulinrezisztencia jelenlétéhez viszonyítva. Befejezésül olyan tanulmányokat írunk le, amelyek normál glükóztoleranciával rendelkező elhízott serdülőknél vizsgálták a β-sejtek működését.

Következtetések: Az elhízott gyermekek és serdülők növekvő száma világszerte nagy aggodalomra ad okot. Sok elhízott gyermek és serdülő már metabolikus szövődményekkel jár, és ezeknek a gyermekeknek nagy a kockázata a korai morbiditás kialakulásában. A sajátos fenotípus mögöttes patogenezisének megértése kritikus fontosságú.

Az elmúlt 3 évtizedben a gyermekkori és a serdülőkori elhízás prevalenciája [testtömeg-indexként (BMI) definiálva az életkor és nem tekintetében a 95. percentilis felett] több mint kétszeresére nőtt az Egyesült Államokban (1,2). A közelmúltban azonban egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a gyermekkori elhízás előfordulási aránya fennsíkot érhetett el. Figyelemre méltó, hogy legutóbbi jelentésükben Ogden et al. (3) megállapította, hogy a gyermekek és serdülők 11,3% -a a BMI 97. percentilisénél magasabb vagy magasabb volt az életkor alapján, a 2000-es Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ növekedési táblázata alapján; 16,3% -uk BMI-je a 95. vagy annál magasabb életkorra, 31,9% -uk pedig a 85. percentilisre esett. Bár Ogden és mtsai. (3) nem tapasztalta a prevalencia növekedését a korábbi Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) felmérések között, túl korai tudni, hogy az adatok valódi fennsíkot tükröznek-e.

A faji/etnikai csoportok összehasonlítása

Az elhízás mind a nemek, mind az összes faji, etnikai és társadalmi-gazdasági csoport között nőtt; az elhízás előfordulása azonban aránytalanul magasabb az afro-amerikaiak, a mexikói-amerikaiak és az őslakos amerikaiak körében, mint más etnikai csoportok (1,2).

A Centers for Disease Control and Prevention 2000-ben arról számolt be, hogy az elhízás prevalenciája a 12–19 éves, nem spanyol feketék között 23,6%, a mexikói-amerikaiaknál pedig 23,4% volt, szemben a nem spanyol fehér gyerekek 12% -ával. Ebben a korcsoportban a faji/etnikai különbségek a prevalenciában drámaiak, 1988–1994 és 1999–2000 között több mint 10 százalékponttal nőttek. Az elhízás arányának ezen jelentős változásával szemben mind az afroamerikai, mind a mexikói serdülő fiúkban és lányokban a prevalencia aránya viszonylag stabil, körülbelül 10% volt a nem spanyoloknál az NHANES 1988–1994 és NHANES 1999–2000 között (2).

Nemzetközi trendek

Az elhízás az egyik legfontosabb közegészségügyi kérdés (Egészségügyi Világszervezet - Élelmezési és Mezőgazdasági Szervezet, 2002), a túlsúly pedig a hatodik legfontosabb kockázati tényező, amely világszerte hozzájárul a betegségek általános terheihez; körülbelül 110 millió gyermeket minősítenek túlsúlyosnak vagy elhízottnak (4). A fejlődő országok, például Latin-Amerika, amely gyors táplálkozási átmenet alatt áll, a gyermekkori elhízás növekvő tendenciáiról számolnak be. Ironikus módon azokban a fejlődő országokban, ahol korábban a súlytalanság és a gyenge növekedés volt a gyermekek fő egészségügyi problémája, a túlsúly és az elhízás ma már jelentősen elterjedt a könnyen elérhető, olcsó, magas kalóriatartalmú ételek és a mozgásszegény életmód kombinációjával jellemezhető környezet következtében. (5).

Wang és Lobstein (6) áttekintették a gyermekkori elhízás globális tendenciáit 25 országban az iskoláskorúak körében és 42 országban az óvodáskorúak körében. Megfigyelték, hogy a gyermekkori túlsúly elterjedtsége szinte minden olyan országban nőtt, amelyre vonatkozóan adatok álltak rendelkezésre, az elhízás és a túlsúly pedig drámaian nőtt a gazdaságilag fejlett országokban és az urbanizált lakosságban (7).

Az általános elhízás mértékének hatása a gyermekek és serdülők kardiometabolikus kockázati tényezőire

Jelenleg keveset tudunk a gyermekek metabolikus szindrómájának epidemiológiájáról és patofiziológiájáról, ellentétben a felnőttek szélesebb körű megértésével (16,17). Ez részben annak köszönhető, hogy nincs egyetértés a metabolikus szindróma gyermekgyógyászati meghatározásával kapcsolatban, valamint a gyermekgyógyászatban fennálló vitatott kérdés. A különféle mértékű elhízásnak a gyermekek és serdülők kardiometabolikus kockázati tényezőinek prevalenciájára gyakorolt hatásának értékelésének megkezdéséhez az elhízott fiatalkorú kohorszunkban elvégeztük a kezdeti metabolikus szindróma-értékelések keresztmetszeti elemzését (10). A felnőttekhez hasonlóan az alanyokat is metabolikus szindrómának minősítették, ha az életkor és nem tekintetében a következő kritériumok közül legalább háromnak eleget tettek: 1) a BMI nagyobb, mint a 97. percentilis (a BMI z-pontszáma 2 felett); 2) trigliceridek a 95. percentilis fölött; 3) HDL-koleszterin az ötödik percentilis alatt; 4) szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás a 95. percentilis felett; és 5) csökkent glükóz tolerancia.

A túlsúly mértékének hatása a kardiometabolikus kockázati tényezőkre gyermekeknél és serdülőknél. Sys BP, szisztolés vérnyomás.

A szöveti lipidmegosztás hatása az elhízott gyermek inzulinérzékenységére

Noha az elhízás a leggyakoribb oka az inzulinrezisztenciának a gyermekeknél és serdülőknél, néhány elhízott fiatal meglehetősen inzulinérzékeny lehet, és így alacsonyabb a kockázata az inzulinrezisztencia által vezérelt káros kardiovaszkuláris és metabolikus kimenetel kialakulásának. Csoportunk tanulmányai kimutatták, hogy az elhízott, csökkent glükóztoleranciával (IGT) rendelkező fiatalok lényegesen jobban inzulinrezisztensek, mint a normál glükóztoleranciával (NGT) rendelkezők, annak ellenére, hogy általában azonos mértékű az adipozitás (25). Az inzulinérzékenység különbségét a lipidmegosztás különböző mintáinak tulajdonították, amelyekben a súlyos inzulinrezisztenciával rendelkezőket a lipid fokozottabb lerakódása jellemezte a visceralis és intramyocelluláris (IMCL) rekeszekben. Felmerül a kérdés: mi határozza meg az IMCL felhalmozódását az elhízott gyermekben?

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a megnövekedett IMCL lerakódás a gyermekkori elhízás korai szakaszában jelentkezik, és közvetlenül összefügg a perifériás inzulinérzékenységgel (24,25). Fontos, hogy nem minden elhízott gyermeknél emelkedett az IMCL szint, és akik nem, azok sokkal inzulinérzékenyebbek (26). Nem világos, hogy egyesek, akik látszólag ugyanolyan elhízottak, és közös életmóddal és étkezési szokásokkal rendelkeznek, több IMCL lipidet halmoznak fel, mint mások. Az IMCL felhalmozódásának az inzulinérzékenységre gyakorolt hatásait nem önmagában a tárolt triglicerid okozza, hanem inkább zsírsavszármazékok, például diacilglicerin vagy ceramid, amelyekről kiderült, hogy megváltoztatják az inzulin szignál transzdukciós útvonalát, ami végül csökkent glükózfelvételhez és glikogénszintézishez vezet. (27,28).

A lipidek vázizomban való felhalmozódására való hajlam feltételezett magyarázata a myocytán belüli mitokondriumok számának és funkciójának különbségéből adódhat (29). Simoneau és mtsai. (30) elsőként számoltak be arról, hogy a mitokondriális funkció károsodása hozzájárulhat az oxidatív út aktivitásának csökkenéséhez. Újabb tanulmányok arról számoltak be, hogy az izmokban és az adipocytákban a mitokondriumok metabolizmusa zavart szenvedett inzulinrezisztenciában és 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő felnőtt betegeknél (31,32). Ez magában foglalja a peroxiszóma proliferátorral aktivált receptor koaktivátor-1α expressziójának csökkenését (31,32). Ezenkívül az oxidatív foszforilációban részt vevő peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor koaktivátor-1α-reagáló gének alacsonyabb expresszióját figyelték meg a kóros elhízásban és a prediabetes állapotot a vázizmokban (31,32). Petersen és mtsai. (33) megállapította, hogy amikor a cukorbetegek utódjait összehasonlították az életkorhoz és az aktivitáshoz illeszkedő inzulinérzékeny kontrollokkal, a vázizom mitokondriumában az ATP-termelés kb. alacsonyabb arányban tükrözheti az I. típusú szálak (főleg oxidatív) és a II. típusú szálak (többnyire glikolitikus) arányát az inzulinrezisztens alanyokban.

Az IMCL felhalmozódásához vezető másik tényező összefüggésben lehet az étrend zsíralkotóival. Kimutatták, hogy a változó időtartamú, magas zsírtartalmú étrendek időtartamuktól és az alapszintű IMCL-szinttől függően 36–90% -kal növelik az IMCL-tartalmat (34,35). Fizikailag inaktív, elhízott egyéneknél a zsírsavtartalom folyamatos megnövekedése a túlzott energiafelvétel révén, valamint a zsír oxidációs képességének csökkenése mellett általános zsírraktározáshoz vezethet, különösen a vázizomzatban. A megnövekedett IMCL nyilvánvaló harmadik forrása a keringő szabad zsírsavkoncentráció növekedése, amely az elhízott inzulinrezisztens egyénekre jellemző. Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy az IMCL felhalmozódására való hajlam genetikailag meghatározható, valamint az étrend és az aktivitás befolyásolhatja, és összefüggésbe hozható a myocelluláris mitokondrium csökkent mennyiségével és megváltozott funkciójával. Az IMCL megnövekedett, részben genetikailag meghatározott tendenciája nagyobb inzulinrezisztenciára hajlamosítja az egyéneket, míg az alacsony IMCL lerakódással járó elhízás metabolikusan jóindulatúbbnak tűnik.

A hasi zsírmintázat: a káros anyagcsere-fenotípus meghatározója elhízott serdülőknél

Csoportunk korábbi tanulmányai (25, 26) azt sugallják, hogy elhízott fiatalokban az inzulinrezisztencia mind a hasi zsírraktár, mind a vázizomszövetek zsíreloszlásának egyensúlyhiánya lehet. Sőt, nemrégiben azt tapasztaltuk, hogy a perifériás sc zsírszövet tárolási kapacitásának megváltoztatására való képesség kritikus lehet az inzulinérzékenység modulálásában (36). Figyelemre méltó, hogy a két hasi zsírraktár nemcsak metabolikusan, hanem kulcsfontosságú hormonok és citokinek, köztük az inzulinérzékenységet szabályozó adiponektin, leptin és IL-6 felszabadításában is szerepet játszik. Tehát, ha a hasi zsigeri zsír arányát megváltoztatnánk a megnövekedett zsigeri mennyiség mellett, elképzelhetünk egy olyan forgatókönyvet, amelyben alacsony leptin- és adiponektinszintek alakulnának ki, amelyek együttesen negatívan befolyásolhatják az inzulinérzékenységet, mivel ismert pozitív hatásuk stimulálja a glükóz és a lipid anyagcserét. Nemrégiben készült tanulmányunk tovább bővítette ezeket a korábbi megállapításokat egy sokkal nagyobb alanycsoportban (36).

Ebben a tanulmányban azt tapasztaltuk, hogy a hasi régióban a zsigeri zsírnak a sc zsírhoz viszonyítva magas aránya máj steatosishoz és jelentős inzulinrezisztenciához társult elhízott serdülőknél. A hasüregben, az izomban és a májban a zsír megváltozott megosztásával párhuzamosan romlott a metabolikus fenotípus, amelyet az inzulinérzékenység romlása, a megnövekedett trigliceridszint és a csökkent HDL-koleszterin, leptin és adiponektin szint jellemez. Nevezetesen, a metabolikus szindróma kockázata ötször nagyobb volt a serdülőknél, akiknél ez a sajátos zsírlerakódás volt, azokhoz képest, akiknél a zsigeri és a zsír között alacsony az arány Vizsgálataink alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az elhízott serdülőknél a zsírmegőrzés képessége előnyösnek tűnik az elhízott serdülőknél, mivel csökken a zsigeri zsír és a csökkent ektópiás zsírlerakódás, és ami még fontosabb, kedvezőbb anyagcsere-profil.

β-sejtek működése elhízott, NGT-s gyermeknél

Megállapodás szerint az NGT definíció szerint a plazma glükózszintje kevesebb, mint 140 mg/dl a szokásos orális glükózterhelés után. NGT-vel rendelkező, elhízott fiatalok többnemzetiségű populációjában a 2-h glükózszint 60 és 139 mg/dl között mozgott. Az inzulinérzékenység és a glükózterhelésre adott korai inzulinreakciók szintén nagy tartományban változtak ezekben az alanyokban (37). Ezek a megfigyelések arra késztettek bennünket, hogy megkérdezzük, vajon a 2 órás plazma glükózszint növekedése, még a normális tartományban is, elsősorban a β-sejtek diszfunkciójával vagy az inzulinrezisztenciával függ-e össze. Ennek a kérdésnek a vizsgálatához először nagy rétegű, elhízott, NGT-s fiatal korcsoportunkat osztottuk három rétegre a 2 órás plazma glükózkoncentrációk alapján. Ez a rétegződés lehetővé tette számunkra, hogy megvizsgáljuk a megváltozott inzulinreakció hatását a 2 órás glükózszintre elhízott gyermekeknél és általában serdülőknél. Az egyes rétegeken belül az alanyokat mérsékelt, alacsony és nagyon alacsony inzulinérzékenységi csoportokra bontottuk, hogy az inzulinrezisztencia növekedésével együtt ellenőrizzük az általános inzulinválasz nagymértékű változásait. Fontos, hogy megvizsgáltuk az elhízott fiatalok nagy csoportját, hogy a 2 órás glükóz normál tartományon belüli diszkrét változásai is kimutathatók-e a glükóz tolerancia inzulin visszacsatolási modelljével.

Első pillantásra a 2 órás glükóz kategóriájú adatok arra utalnak, hogy az inzulinrezisztencia romlása hozzájárulhat az orális glükóz tolerancia korai romlásához. További elemzéssel azonban úgy tűnik, hogy az inzulinszekréció, amelyet az inzulinogén index tükröz, erősen befolyásolja a glükóz toleranciát (bár még mindig normális), függetlenül az inzulinérzékenységtől. Amint azt a 2. ábra szemlélteti, az inzulinérzékenység bármely szintjén (WBISI) az IGI volt a legalacsonyabb a legmagasabb 2 órás glükózszinttel rendelkező csoportban. Ugyanez az eredmény érhető el, ha az egyenletben a C-peptid helyettesíti az inzulint. Ezek az adatok alátámasztják azt a felfogást, hogy még az elhízott, NGT-ben szenvedő, inzulinérzékenyebb fiatalok is zavart β-sejtes válaszokkal reagálhatnak egy normál fiziológiai ingerre (glükóz lenyelés). Érdekes módon a β-sejtek diszfunkciójának ez a mintázata megismétlődhetett, ha a WBISI rétegek helyett éhomi inzulin-tercilt alkalmaztunk (a legalacsonyabb WBISI-tercilisnek megfelelő legmagasabb inzulin-tercilis).