Elhízás és natriuretikus peptidek, BNP és NT-proBNP: A szívelégtelenség mechanizmusai és diagnosztikai következményei

Chaitanya Madamanchi

az Észak-Karolinai Egyetem Orvostudományi Tanszéke, Chapel Hill, NC, USA

Hassan Alhosaini

b East Carolina Heart Institute, Greenville, NC, USA

Arihiro Sumida

az Észak-Karolinai Egyetem Orvostudományi Tanszéke, Chapel Hill, NC, USA

Marschall S. Runge

az Észak-Karolinai Egyetem Orvostudományi Tanszéke, Chapel Hill, NC, USA

Absztrakt

Az elmúlt években számos előrelépés történt a szívelégtelenség (HF) diagnosztizálása és kezelése terén. A szívbiomarkerek elengedhetetlen eszközei a klinikusoknak: a gondozási pont B típusú natriuretikus peptidje (BNP) és N-terminális megfelelője (NT-proBNP) segít megkülönböztetni a szív és a dyspnoe nem szív okozta okait, és hasznosak a prognózisban és a terápia hatékonyságának monitorozása. A HF biomarkerek egyik fő korlátja elhízott betegeknél van, ahol a BNP és az NT-proBNP szint és a szívizom merevsége közötti kapcsolat összetett. A legfrissebb adatok fordított összefüggésre utalnak a BNP és az NT-proBNP szintje és a testtömegindex között. Tekintettel az elhízás világszerte növekvő gyakoriságára, fontos megérteni a HF biomarkerek előnyeit és korlátait ebben a populációban. Ez az áttekintés ezen peptidek biológiáját, fiziológiáját és patofiziológiáját, valamint a szívfájdalom szív endokrin paradoxonját vizsgálja. Megvizsgáljuk továbbá a BNP szint és a HF közötti ellentmondás klinikai bizonyítékait, mechanizmusait és elfogadható biológiai magyarázatát elhízott betegeknél.

Bevezetés

Az elhízási járvány az egész világon a megbetegedések és a halálozás egyik fő oka. Az Egyesült Államokban az amerikaiak becslése szerint egyharmada elhízott, ami jelentős és növekvő közegészségügyi problémát jelent [1]. Az elhízás a szisztémás magas vérnyomás, a hiperlipidémia, a diabetes mellitus és a bal kamrai hipertrófia kockázati tényezője. Ezek az állapotok viszont a krónikus szívelégtelenség (CHF) megnövekedett gyakoriságával társulnak, ami a betegpopuláció körülbelül felének halálát eredményezi a diagnózis felállításától számított 5 éven belül [2,3]. Becslések szerint 5,1 millió ember él CHF-ben az Egyesült Államokban, mintegy 32 milliárd dolláros egészségügyi költségekkel és a termelékenység csökkenésével járó költségek [3]. A CHF egy progresszív betegség, amelynek kezelése a beteg klinikai állapotának szoros megfigyelését igényli.

Az elhízott betegek azonban egyedülálló kihívásokat jelentenek a CHF diagnosztizálásában, különösen a sürgősségi osztályon (ED) [4–6]. Az elhízás elfedheti az ödéma jeleit, az auszkultáció pedig nehéz lehet a fizikális vizsgálat során [6]. Az elhízott betegeknél dyspnoe és orthopnea, a CHF jellegzetes tünetei lehetnek a dekondicionálástól és a hasi mérettől kezdve. Ezenkívül a test habitus is rontja az echokardiogramok és a mellkas röntgenfelvételek képminőségét [7,8]. Következésképpen a molekuláris biomarkerek alkalmazása a CHF diagnosztizálásában és kezelésében különösen értékes lenne elhízott betegeknél. A szívizom merevségének keringő biomarkereit, az agy natriuretikus BNP és NT-proBNP peptidjeit használjuk a CHF diagnózisának megállapításához vagy kizárásához az ED-ben akut dyspnoában szenvedő betegeknél. A magasabb natriuretikus peptidszint növeli annak valószínűségét, hogy a dyspnoe etiológiája a HF-nek köszönhető [9]. Ezeknek a markereknek az alkalmazása azonban elhízott az elhízott betegek körében, mivel azok szintje általában alacsonyabb. Ebben az áttekintésben a BNP és az NT-proBNP biokémiáját, fiziológiáját és klinikai alkalmazását tárgyaljuk elhízott, CHF-ben szenvedő betegeknél. Végül megvizsgáljuk a BNP és az NT-proBNP szintje és az elhízás közötti inverz kapcsolat mögött álló biológiai alapokat.

B típusú natriuretikus peptid

A BNP a natriuretikus peptidek családjába tartozik, amely magában foglalja a pitvari natriuretikus peptidet (ANP) és a C-típusú natriuretikus peptidet (CNP), utóbbit főként vaszkuláris endothelium választja ki. Az ANP és a BNP a miociták által kiválasztott szív natriuretikus peptidek, a BNP-t elsősorban a pitvari miociták szekretálják a normális szívben [10,11]. A kamrai BNP szekréció drasztikusan megnő a CHF-ben, ami nagyobb kamrai stresszt és súlyos szívműködési zavarokat jelez [12–14]. Az emberi BNP prekurzora, a preproBNP, 134 aminosav (aa) hosszúságú, és elméletileg levezetett forma, amely nem létezik különálló entitásként [14]. A preproBNP-t 108 aa proBNP -vé dolgozzuk fel az N-terminális 26aa szignálpeptid hasításával. A proBNP-t a szerin endoproteázolja a korint és a furint egy inaktív 76aa N-terminális peptidbe, NT-proBNP-be és egy C-terminális 32aa hosszú aktív hormonba, a BNP-be [15]. A BNP a Cys10 és Cys26 cisztein-maradékok közötti diszulfid-kötés által képzett gyűrűs szerkezetet tartalmaz, amely elengedhetetlen a receptorkötéshez és a biológiai aktivitáshoz [16]. Az NT-proBNP és a BNP mellett a feldolgozatlan proBNP is kering a plazmában, amelynek szintje nagyobb lehet a súlyos HF hasítási termékeihez képest [14].

A szív natriuretikus peptidjei fiziológiai körülmények között szabadulnak fel a szívből, és részt vesznek a kardiovaszkuláris homeosztázisban [17–19]. Ez részben a veserendszer működésének integrálásával érhető el. A natriuretikus peptidek az efferens vese arteriolák afferens és szűkületének dilatációját indukálják, ami fokozott glomeruláris szűrést és fokozott natriuresist és diuresist eredményez [20,21]. Ezenkívül ezek a peptidek csökkentik a szív előterhelését azáltal, hogy az intravaszkuláris folyadékot az interstitialis térbe tolják [22]. A natriuretikus peptidek elnyomják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS), valamint a renin felszabadulását a veséből és az aldoszteront a mellékveséből, ami fokozza a natriuresist és az extracelluláris térfogat csökkenését [23–25].

A natriuretikus peptidek elnyomják a szimpatikus idegaktivitást a perifériás érrendszerben, talán a baroreceptorok aktiválási küszöbének csökkentésével, az idegvégződésekből származó katekolamin felszabadulásának elnyomásával és a szimpatikus kiáramlás gátlásával [21,26–28]. Mivel ezek a peptidek csökkentik a vagális afferensek aktivációs küszöbét, az előterhelés csökkenését követő reflex tachycardia és érszűkület elnyomódik, ami az átlagos artériás nyomás tartós csökkenését eredményezi. A simaizomsejtek relaxációja és a natriuretikus peptidek által kiváltott RAAS elnyomása csökkenti a szisztémás és perifériás érrendszeri ellenállást [29]. Továbbá a natriuretikus peptidek a szív hipertrófiájának és fibrózisának endogén inhibitoraként működhetnek [30,31].

A BNP és az NT-proBNP klinikai alkalmazása

Az 1990-es években a BNP szérumszintjének mérésére szolgáló vizsgálatok megjelenése lehetővé tette a kutatók számára, hogy megvizsgálják a BNP alkalmazását a CHF klinikai biomarkerként [60]. Számos tanulmány mutatott erős bizonyítékot arra, hogy a BNP-szintek a HF diagnózisának elősegítésére használják akut dyspnoában szenvedő betegeknél. 2005-ben Wang és mtsai. meta-analízist végzett a keringő BNP-szintek diagnosztikai értékének értékelésére [61]. Megállapították, hogy a tizenegy vizsgálatból álló csoportban a magas BNP-szint (> 250 pg/ml) 2–4,5-szeresére növelte a CHF esélyét. Ezenkívül mérsékelt vagy alacsony BNP-szint (100 pg/ml a CHF-nek, mint az akut dyspnea etiológiája a kialakulóban (érzékenység 90% és specificitás 76%) (1. táblázat).

Asztal 1

BNP és NT-proBNP vágási pontok a CHF, illetve az akut HF diagnosztizálására dyspnoeus betegeknél

Érzékenység
(%) Specifitás
(%) PPV
(%) NPV (%) Pontosság
(%)/Referencia

BNP	100 pg/ml	90	76	79	89	76 [4]
Minden beteg
BNP	[6]
BMI 75 év	pg/ml
90	84.	88	66	85
Bevezetés, összességében
Kizáró (kizáró) cut-point	300 pg/ml	99	60	77	98	83 [64]
Minden beteg

A fent említett BNP-tanulmányhoz hasonló kialakítást alkalmazva az N-Terminal Pro-BNP Dyspnea vizsgálata a sürgősségi osztályon (PRIDE) Januzzi és mtsai. [62] az NT-proBNP hasznosságát vizsgálta a CHF diagnosztizálásában 600 nehézlégzésben szenvedő betegnél, egy olyan kohorsznál, amelynek végső diagnózisa 35% akut CHF volt. Az életkor szerinti rétegzett elemzés szerint a 75 éves betegeknél 450 pg/ml szabályos vágási pont volt magasabb, mint egyetlen vágási pont, hogy kizárják a HF-t. Hangsúlyozva az életkori rétegződés fontosságát a diagnosztikai érzékenység javításában, az NT-proBNP International Collaborative (ICON) vizsgálat adatai a 75 éves betegeknél 450, 900 és 1800 pg/ml akut HF vágási pontokban szabályt határoztak meg. (90% érzékenység és 84% specificitás) [64] (1. táblázat). Az életkorfüggetlen vágási pont, 300 pg/ml NT-proBNP, azonban elegendő volt az akut HF kizárásához, igazolva az érzékenység, a specificitás és a negatív prediktív érték 99, 60, illetve 98% -át.

A BNP és a PRIDE vizsgálatok egyaránt azt mutatják, hogy a BNP és az NT-proBNP szintje a klinikai megítéléssel együtt magasabb, mint a natriuretikus faktorok szintje vagy a klinikai megítélés önmagában, jelezve e betegek peptidek tesztelésének és a klinikai értékelés integrálásának fontosságát a betegek CHF diagnosztizálásában. akiknek nehézlégzésük van a sürgősségi osztályon [62,65]. Ezt az elképzelést alátámasztva egy 3870 idősebb férfi prospektív vizsgálatában az NT-proBNP javította a CHF előrejelzését a szokásos rizikófaktorok és az Egészségügyi ABC szívelégtelenségi pontszám fölött minden férfiban és férfiakban, akiknek CVD-je fennáll vagy anélkül (P „HFPS megőrzött szisztolés funkcióval” (HFPSF) vagy „nem szisztolés HF” [70,71]. A BNP szintek segítenek megkülönböztetni a HFPSF-ben szenvedő betegeket a HF-től nem szenvedőktől, bár az LV-funkció mérése szükséges a HFPSF és a szisztolés HF [70]. Hasonlóképpen, a megnövekedett NT-proBNP szint egyaránt jelzi a szisztolés HR és a HFPSF fokozott kockázatát [72].

A CHF diagnózisában való hasznossága mellett számos tanulmány megállapította, hogy a keringő BNP szintek erőteljes prognosztikai indikátorok a HF-ben. Anand és mtsai. elemzése a valzartán szívelégtelenség vizsgálatából (Val-HeFT)

4300 beteg a BNP szintek prediktív erejének értékelésére [73]. Adataikból kiderült, hogy a 97 pg/ml feletti szint a morbiditás és a halálozás kockázatának kétszeresével jár együtt. Ezenkívül Tsutamoto és mtsai. 290 tünetmentes vagy minimálisan tüneti bal kamrai diszfunkcióval rendelkező beteg prospektív vizsgálatában megállapította, hogy a> 56 pg/ml plazma BNP-szint a halálozás független előrejelzője [74].

Erős diagnosztikai és prognosztikai erejének köszönhetően nagy érdeklődés mutatkozott a BNP alkalmazásával az egyedi betegkezelés irányítására. A fent említett Val-HeFT vizsgálatban azoknál a betegeknél volt a legmagasabb a halálozás, akiknél a BNP növekedése a kezelés előtti kiindulási értékhez képest a legnagyobb volt, míg a legnagyobb mértékben csökkentek a legalacsonyabbak [73,75]. Hasonlóképpen Jourdain és munkatársai tanulmánya. megvizsgálta a bevett adagolási irányelvek relatív hatékonyságát az adagolással szemben az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok, a béta-blokkolók és a diuretikumok BNP-szintjének változásai alapján a CHF kezelésében [76]. 15 hónapos időszak alatt a BNP-vezérelt adagolást kapó csoportnak jelentősen csökkent a CHF-hez kapcsolódó halál vagy a CHF kórházi tartózkodásának kockázata (24% vs. 52%, P 1. ábra). Rámutatnak, hogy az alacsony BNP-szint kevesebb lipolízishez vezethet, és ezáltal elősegítheti az elhízást [92,93]. Ezt a hipotézist alátámasztva Cabiati és mtsai. [99] a közelmúltban szignifikánsan alacsonyabb BNP-szintről és az ANP és CNP mRNS-szint csökkenéséről számoltak be az elhízottak szívében a kontroll patkányokhoz képest. Ezenkívül a BNP által kiváltott lipolízis alapozhatja a súlyos HF-ben szenvedő betegeknél észlelt pazarlást (szív-cachexia) [92]. A natriuretikus peptidek biológiai hatásukat az NPR-A (GC-A/NPR-1) és az NPR-B (GC-B/NPR-2) stimulálásán keresztül fejtik ki, amelyek két membránhoz kötött guanilil-ciklázként funkcionáló receptorok [100]. Az ANP és a BNP előnyösen az NPR-A-hoz kötődik, ahol a CNP az NPR-B fiziológiai liganduma [101]. Ezeknek a receptoroknak az stimulálása ciklikus guanozin-monofoszfátot (cGMP) és a cGMP-függő protein-kináz 1 (cGK1) ezt követő aktivációját eredményezi, amelyek a nitrogén-oxid szignál transzdukciós útvonalát képezik [102].

Javasolt kétirányú kapcsolat a BNP és az elhízás között. Normál körülmények között az NPR-A receptoron keresztül ható BNP indukálja a cGMP jelátvitelt, amely elősegíti a zsírszövet lipolízisét és a mitokondriális biogenezist, valamint a vázizomzat zsír oxidációját. Ezek a fiziológiai intézkedések védelmet nyújtanak az elhízással és az inzulinrezisztenciával szemben. Ezzel ellentétben elhízott és inzulinrezisztens betegeknél a BNP szekréciója és aktivitása csökken, és az NPR-A: NPR-C arány megváltozik, ami rontja az NPR-A/cGMP/cGK1 jelátvitelt, amint arról a magas zsírtartalmú táplálás és/vagy fizikai inaktivitás [átdolgozták Moro és Smith, 104].

Háromféle genetikailag módosított egérmodell - ─BNP transzgénikus, cGK transzgénikus és NPR-A heterozigóta knockout egerek - alkalmazásával Miyashita et al. [102] kimutatta, hogy a megnövekedett natriuretikus peptidszint megakadályozza a hasi zsír felhalmozódását egerekben, magas zsírtartalmú étrend mellett, elősegítve a mitokondriális biogenezist a vázizomzatban, a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) -γ koaktivátor (PGC) -1α és a fokozott expressziója révén. PPARδ, a cGMP/cGK1 jelátviteli kaszkád aktiválásával (1. ábra). Ezenkívül a BNP transzgenikus egereket megvédték az étrend által kiváltott inzulinrezisztenciától. A szív natriuretikus peptidjei szintén mitokondriális biogenezist indukáltak a PGC-1α és a PPARδ expressziójának növelésével C2C12 myocsőben. Ennél is fontosabb, hogy a magas zsírtartalmú étrend csökkentette az NPR-A és az NPR-B expresszióját, és növelte az NPR-C expresszióját a vázizomzatban, a barna és a fehér zsírszövetben. Az alacsony NPR-A: NPR-C arány csökkentheti a natriuretikus peptid által kiváltott cGMP/cGK1 jelátviteli utakat, valamint a szövetben a natriuretikus peptid szintjét [103, 104].

Ezekkel az adatokkal egybevetve hét eset-kontrollos vizsgálat 49279 alanyának metaanalízise azt mutatta, hogy a magasabb BNP szinttel társult BNP promoter T-381C polimorfizmus (rs198389) szerény védőhatással rendelkezik a 2-es típusú cukorbetegség ellen [110]. Ez a polimorfizmus azonban nem jár együtt a HF kockázatának csökkenésével a nagy populációalapú kohorszos vizsgálatokban, ami azt jelzi, hogy a BNP szint növekedése a genetikai variáció miatt nem biztos, hogy elég nagy ahhoz, hogy klinikailag kimutatható kockázatcsökkenést okozzon [111, 112]. Támogatva a natriuretikus peptidek adipozitásban betöltött szerepét, elhízott betegeknél a gyomor bypass műtétet követően a BNP és az NT-proBNP szintjének jelentős növekedését figyelték meg [113, 114]. Hasonlóképpen, a koszorúér-betegségben és a szívkoszorúér-betegség kockázati tényezőiben és/vagy a cukorbetegségben szenvedő betegeknél az átfogó életmódbeli változások következtében bekövetkező fogyás csökkentette az inzulint és megemelte a BNP-szintet [115], ami arra utal, hogy a natriuretikus peptid-clearance útvonalak elvesztése, valamint a hiperinsulinemia szabályozzák a natriuretikus peptidszinteket.

A BNP mint CHF marker érvényessége elhízott betegeknél

Mivel az elhízott alanyok BNP szintje a CHF diagnosztizálásához használt hagyományos határérték alatt van, ennél a betegpopulációnál alacsonyabb küszöböket kell alkalmazni a HF diagnosztizálására [6]. A megállapított 100 pg/ml klinikai küszöb alapján a BNP-teszt hamis negatív eredményeket hozott az elhízott HF-betegek 20% -ánál [6,116]. Ezért a BNP vágási pontja ≤ 54 pg/ml ajánlott a CHF kizárására súlyosan elhízott betegeknél (BMI ≥ 35) (1. táblázat) [6]. Azt is javasolják, hogy a sovány betegek magasabb BNP-vágási pontja, ≥170 pg/ml, növelje a specificitást. A BNP vágási pontjaival ellentétben a túlsúlyos és elhízott, akut dyspnoában szenvedő betegek viszonylag alacsonyabb koncentrációjú NT-proBNP megtartja diagnosztikai és prognosztikai képességeit [117]. A 300 ng/L NT-proBNP vágási pont nagyon szignifikáns negatív valószínűségi aránya 0,02, 0,03 és 0,08 volt, a 986 ng/l BMI esetén mind a 3 BMI-csoport erősen prognosztikus maradt.

Következtetések

A HF vált a kórházi betegek leggyakoribb kardiovaszkuláris diagnózisává, és ezzel együtt a jelentős elhízásban szenvedő HF betegek aránya drasztikusan megnőtt az általános népesség elhízásának növekedése miatt. Emiatt a BMI és a BNP mérések közötti kölcsönhatások pontosabb megértése kritikus fontosságú, és megkönnyíti a HF pontosabb diagnosztizálását elhízott betegeknél. Ebben az áttekintésben új ismereteket illusztráltunk a natriuretikus peptidek és a lipid-anyagcsere közötti fontos kapcsolatokról, valamint a normál testtömeg és az elhízás natriuretikus peptidszekréciójának és aktivitásának szabályozásáról. További alap- és transzlációs kutatások új terápiás stratégiák megfogalmazásának lehetőségét kínálják az érrendszeri és anyagcsere-betegségek, különösen a CHF kezelésére.

Fénypontok

Megvizsgálták a BNP és NT-proBNP peptidek biológiáját, fiziológiáját és patofiziológiáját, valamint szívelégtelenségben a szív endokrin paradoxonját.

A szívelégtelenségben a BNP és az NT-proBNP szint diagnosztikai és prognosztikai értékét felsoroltuk.

Megbeszélték az elhízott betegek BNP szintje és szívelégtelensége közötti ellentmondásokat, új vágási pontok validálásával.

Javasolt mechanizmusokat és biológiai magyarázatokat adtak a BNP-szint és a szívelégtelenség közötti ellentmondásra elhízott betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

Finanszírozók

Ezt a munkát részben a HL111664 és a TR000083 NIH támogatások támogatták.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.