Bölcsesség - A ketogén diéta javítja az Alzheimer-kórt

A ketogén étrend antioxidáns és gyulladáscsökkentő aktivitása: új perspektívák az Alzheimer-kór idegvédelmére

Írta: Alessandro Pinto, Alessio Bonucci, Elisa Maggi, Mariangela Corsi és Rita Businaro

Az eredetileg nem reagáló gyermekek epilepsziájának kezelésére kifejlesztett ketogén étrend számos betegség, köztük az Alzheimer-kór kezelésében is terjed. A ketogén étrend fő tevékenysége a mitokondriumok működésének javulásával és az oxidatív stressz csökkenésével függ össze. A B-hidroxi-butirát, a legtöbbet vizsgált keton test, kimutatták, hogy csökkenti a reaktív oxigénfajták (ROS) termelését, javítva a mitokondriális légzést: stimulálja a sejt endogén antioxidáns rendszerét az eritroid eredetű 2-es nukleáris faktor aktiválásával (Nrf2), modulálja a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD +/NADH) oxidált és redukált formái közötti arányt, és a szétkapcsolódó fehérjék expressziója révén növeli az elektrontranszport-lánc hatékonyságát. Ezenkívül a ketogén étrend gyulladáscsökkentő hatást fejti ki azáltal, hogy gátolja az aktivált B-sejtek (NF-kB) aktiválásának nukleáris faktor kappa-könnyűlánc-fokozóját és Nukleotid-kötő domént, leucinban gazdag családot, pirin domént tartalmazó (NLRP3) gyulladásos, valamint gátolja a hiszton-deacetilázokat (HDAC), javítva a memória kódolását. Az Alzheimer-kór kezelésének alapmechanizmusait és perspektíváit vitatják meg.

A 2016. évi Alzheimer-jelentés szerint világszerte 47 millió ember szenved demenciában, és ez a szám 2050-re 131 millióra nő a népesség elöregedése miatt. Ezek az adatok jelentős gazdasági hatást is magukban foglalnak, amely 2018-ra várhatóan világszerte egymilliárd dollár lesz. Annak ellenére, hogy az Alzheimer-kór (AD) neurobiológiája és patofiziológiája megértése terén a közelmúltban elért előrelépés történt, nincsenek határozható farmakológiai kezelések, de jelenleg csak néhány tüneti gyógyszer létezik. a betegek számára elérhető. Ezen megfontolás alapján sok erőfeszítés irányul hatékony megelőzési vonalak kifejlesztésére: eddig számos nem farmakológiai kezelést javasoltak, ideértve az életmódbeli beavatkozásokat, például a célzott táplálkozási protokollokat, a kalória-korlátozást és a testmozgást, valamint a mentális kihívásokat és a szocializációt [ 1].

Sőt, bár az étrend öregedési és neurodegenerációs hatásai egyre megalapozottabbak, az étrend neurológiai rendellenességekben a kognícióra gyakorolt hatását még nem igazolták. Ez azért meglepő, mert a megismerés megőrzése gyakran a neurológiai rendellenességekben szenvedő betegek túlsúlya, elsősorban a foglalkozásra, a társadalmi kapcsolatokra, a mindennapi élet tevékenységeire és az életminőségre gyakorolt jelentős hatásnak köszönhetően [2].

Az Alzheimer-kór etiopatogenezise összefüggésbe hozható az oxidatív stresszel, a neuroinflammációval, a mitokondriális károsodással, a hipometabolizmussal és a vér-agy gát (BBB) megszakadásával [3,4,5,6].

A ketogén étrend bizonyított hatékonysága gyermekkori refrakter epilepsziában és az enyhe kognitív károsodásban (MCI) megfigyelt korai metabolikus diszfunkcióban, amely általában megelőzi az AD kialakulását, utat nyitott az étrendi metabolikus megközelítések lehetséges terápiás szerepének értékeléséhez az AD és más neurodegeneratív betegségek. Az agy hipometabolizmusa csökkent glükózfelhasználással társult, amelyet fluorodeoxi-glükóz-pozitron emissziós tomográfia (FDG-PET) mutatott ki, de az aminosavak és a lipidek anyagcsere-útvonalainak számos változását nemrégiben azonosították modern metabolomikai technikákkal [7,8,9,10, 11].

A krónikus gyulladást és az oxidatív stresszt az Alzheimer-kór kialakulásának két kulcsfontosságú tényezőnek tekintik, amelyek mögöttes neurotoxikus mechanizmusok a memória és a kognitív folyamatokért felelős agyterületek neuronális halálához vezetnek [12]. A tanulmányok zöme kimutatta, hogy az Alzheimer-kórban a vér-agy gát károsodott, ami egyes transzporterek megváltozott expresszióját eredményezi, beleértve a glükóz transzporterek alacsonyabb szabályozását. Az agy elsődleges üzemanyaga a glükóz, amelyet a vérből kell venni és a specifikus glükóztranszporterek (GLUT-k) által a BBB-n keresztül szállítani, mivel az idegsejtek képtelenek szintetizálni vagy tárolni. Ha ezeknek a transzportereknek az expressziója csökken, amint az AD-ben kimutatták, a keton testek (KB) az agy glükózjának alternatív energiaforrásává válnak, mivel képesek átjutni a BBB-n, amelyet olyan specifikus transzporterek hordoznak, amelyek nem az AD alatt szabályozott. Mindezen okok miatt számos tanulmányt végeztek annak igazolására, hogy az enyhe ketózis kiváltása kedvezhet-e az idegsejtek trofizmusának az AD során.

Az utóbbi években a ketogén étrendről (KD) és a neurológiai betegségről szóló publikációk száma fokozatosan növekszik. Ezeknek a diétáknak a sejtek anyagcseréjének és a mitokondriális működés javításának, az energia-anyagcsere elmozdulását előidéző jótékony hatásainak részletesebb leírását ismertettük, bár a kognícióra gyakorolt specifikus hatásokat még nem elemezték ilyen mélységben [13,14]. Jelen áttekintés célja összefoglalni a KD-vel és az AD-vel kapcsolatos jelenlegi bizonyítékokat, különös tekintettel az antioxidáns és gyulladáscsökkentő mechanizmusokra, valamint a kognitív folyamatokra gyakorolt hatásukra.

A keton testek, mint alternatív üzemanyag ide-oda

A felnőtt agy a testtömeg körülbelül 2% -át képviseli, de az egész test energiafogyasztásának körülbelül 20–23% -át emészti fel, főleg glükóz formájában. Az éhezés vagy az alacsony szénhidrátfogyasztás epizodikus időszakában a szénhidráthiány és a lipolízisből adódó zsírsavak fokozott hozzáférhetősége következtében a KBs anyagcsere válik az alternatív energia fő forrásává [15]. A β-hidroxi-butirát (βHB) és az acetoacetát (AcAc) helyettesítheti az agyban a glükózt, míg az AcAc spontán dekarboxilezésével keletkező aceton a vizelettel és a tüdővel gyorsan eliminálódik. Emberi élettani körülmények között a plazma KBs-koncentrációja 100 és 250 mM között ingadozik, a

1 mM hosszan tartó testmozgás vagy 24 órás éhezés után, és 6–8 mM hosszan tartó böjt alatt, anélkül, hogy klinikailag veszélyes acidózist okozna. Diabéteszes ketoacidózisban a KB-k plazmakoncentrációja meghaladhatja a 20 mM-t [16,17]. Az emberi máj naponta legfeljebb 300 g ketontestet termel, ami táplált, éheztetett és éhezett állapotban a teljes energiafelhasználás 5% és 20% közötti részét teszi ki [15].

Kulcskérdés a káros hatások lehetséges előfordulása a KD kezelés során. A káros hatások előfordulása elsősorban az alkalmazott KD-modellhez kapcsolódik, a klasszikus KD-t (4: 1 arány) alacsonyabb tolerancia terheli a 3: 1 arányú KD-hez vagy MAD-hoz képest, és jelentősen csökkenti a jelenlegi rendelkezésre állás speciális étrend-kiegészítők vagy tápszerek. A leggyakoribb nemkívánatos események a gyomor-bélrendszeri tünetek, beleértve a hányást, a székrekedést és a hasmenést; ráadásul a súlycsökkenés és a hiperlipidémia potenciális mellékhatások, míg a főbb káros események (dehidráció, elektrolitváltozás, aritmiák) ritkák. A KD-kezelés megkezdése utáni első napokban és hetekben enyhe mellékhatások, például fejfájás, fáradtság jelentkezhetnek. Az 1-es típusú cukorbetegségben az inzulinhiány miatt kialakuló kóros ketoacidózis önmagában csak étrendi változások következtében nem lehetséges. A KD mellékhatások gyakoriságának értékelése AD-ben szenvedő betegeknél nehéz a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok kis száma és az alkalmazott KD-modell heterogenitása miatt [18,19,20,21].

Bár számos klinikai vizsgálatot végeztek gyermekkori refrakter epilepsziával kapcsolatban, a nemkívánatos eseményekről nem következetesen számoltak be [22]. A gyermekek mellett a hosszú távú KD kezelésnek alávetett idős emberek szoros megfigyelést igényelnek a nemkívánatos események vonatkozásában neurológus, táplálkozási és dietetikus szakorvos által, és időszakos kettős energiájú röntgenabszorpciós (DEXA) szűrést kell végezni nekik a testösszetétel tekintetében. egészség (csont, zsírmentes tömeg, izomtömeg és zsírtömeg).

Az AD terápiája elsősorban a specifikus szövettani sérülések (amiloid plakkok, neurofibrilláris gubancok) megelőzésére irányult, de a sikertelenség hiánya a kutatások középpontjába az agyi anyagcsere funkcionális diszregulációját, a mitokondriális homeosztázist, valamint a gerjesztő és gátló neuronális jelátvitelt helyezte. alapja a „metabolikus terápia” kifejlesztésének.

Az oxidatív károsodás csökkenésével és a gyulladásos állapot modulációjával járó ketogén étrend aktivitásának bővebb leírása előtt röviden összefoglalják a tudományos szakirodalomban ismertetett fő mechanizmusokat.

A ketontestek feltételezett neuroprotektív hatásai a következő mechanizmusokkal társultak:

az intracelluláris adenozin-trifoszfát (ATP) elérhetőségének növelése;
az R mitokondriális komplex komplex ROS termelésének csökkentése;
a mitokondriális permeabilitás átmenetének gátlása;
stimulálja a mitokondriális biogenezist, stabilizált szinaptikus funkciót eredményezve;
a neurotranszmitterek, például a glutamát és a gamma-amino-vajsav (GABA) metabolizmusának megváltoztatása;
aktiváló energiaérzékelő jelátviteli utak, mint például a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR), a rapamicin emlős célpontja (mTOR) és az adenozin-monofoszfát (AMP) -aktivált kináz (AMPK) útjai.

A közepes láncú zsírsavak (pl. Dekánsav és oktánsav) hatásmechanizmusainak megértése terén tett előrelépések a közelmúltban a keton testekről a zsírsavak terápiás hatásként betöltött közvetlen szerepére irányítják a figyelmet, új utat nyitva az újszerű diétás és gyógyszeres terápiák epilepsziára és más rendellenességekre, amint azt Augustin legutóbbi áttekintése átfogóan leírta. Ezen áttekintés szerint a közepes láncú zsírsavak képesek átjutni a vér-agy gáton, amely az agyban a plazma koncentrációnál több mint 50% -kal nagyobb koncentrációt ér el, alternatív energiaforrást biztosítva az agyi idegsejtek és asztrociták számára. Úgy tűnik, hogy az oktánsav könnyebben megy át β-oxidációban az asztrocitákban, mint a dekánsav, és könnyen termel ketontesteket; a dekánsav ehelyett serkenti a glikolízist, és az agysejtek számára üzemanyagként rendelkezésre álló laktátot termel [6].

A mitokondrium a sejt legfőbb energiaforrása, amely szerepet játszik az ATP termelésében oxidatív foszforilezés útján. Kulcsszerepet játszanak az apoptózisban és a reaktív oxigénfajok (ROS) termelésében, mivel az elektronok elszöknek az elektrontranszportlánc (ETC) mentén. Az elsősorban az I. és III. Mitokondriális komplexekből származó ROS felhalmozódása károsítja a fehérjéket, a lipideket és a nukleinsavakat. Az oxidatív stressz mitokondriális diszfunkciókat okoz, amelyek fokozzák a ROS termelést egy kóros pozitív visszacsatolási ciklusban.

A KBs anyagcsere csökkenti az oxidatív stresszt a glikolízishez képest, feltételezve egy további neuroprotektív mechanizmust, amelyet ezek a vegyületek hajtanak végre [32].

A legtöbbet vizsgált KB-hidroxi-butirát (β-HOB) kimutatták, hogy csökkenti a ROS termelését, javítva a mitokondriális légzést és megkerülve az I komplex diszfunkciót [33,34].

A ketogén étrend (KD) stimulálja a sejtek endogén antioxidáns rendszerét az eritroid eredetű 2 (NF-E2) -hez kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) aktiválásával, amely a méregtelenítő gének fő induktora.

Az Nrf2 a cap “n” gallér (Cnc) transzkripciós faktorok családjának tagja, egy 605 aminosav fehérje, hat funkcionális doménnel, amelyeket Nrf2-eritroid származékú cap’n’collar homológ (ECH) homológoknak (Neh) neveznek. Homeosztatikus körülmények között az Nrf2-t megköti és gátolja a citoplazmában kelch-szerű ECH-val társított 1-es fehérje (Keap1), amely kölcsönhatásba lép az Nrf2 Neh2-doménjeivel [35,36]. A Keap 1 egy szubsztrátadapter a különböző ubiquitin ligáz rendszerek számára, a Cullin 3 (Cul3) RING-box 1 (RBX1) E3 ubiquitin ligáz komplexet tanulmányozták a legjobban [37]. Folyamatosan ubiquitinálják az Nrf2-t, amelyet aztán a proteaszóma lebont [38,39].

Az Nrf2-Keap 1 sejtes redox státusz érzékelőjének tekinthető, mivel a Keap 1 ciszteinben gazdag fehérje. Ha különálló cisztein-maradékok (Cys273 és Cys288) oxidálódnak, konformációs változás megy végbe a Keap1-ben, és így az Nrf2 képes transzlokálódni a sejtmagba [40,41]. Az Nrf2 transzlokációja akkor is lehetséges, ha a protein-kináz C δ (PKCδ) az Nrf2-n foszforilálja a Ser40-et, és ha a Keap1-en lévő Cys151 oxidálódik [42].

A magba kerülve az Nrf2 heterodimert alkot kis Maffokkal [43], és kötődik az antioxidáns-reagáló elemhez (ARE) [44,45]. Az ARE a citoprotektív gének, például a tiol (-SH) csoportot tartalmazó fehérjék, például a glutation (GSH), a tioredoxin (TXN) és a piroxiredoxin (PRDN), vagy a méregtelenítő enzimek, mint a szuperoxid-diszmutáz (SOD), kataláz, hem oxigenáz-1 (HO-1) és glutamát-cisztein-ligáz (CGL) ([46,47,48]. Az Nrf2 képes glutation-reduktázt, tioredoxint és peroxiredoxint, az endogén antioxidánsok aktív formájának regenerálásában szerepet játszó alapvető enzimeket előidézni [49 ].

Ezenkívül a β-HB az I. és IIa. Osztályú hiszton-deacetilázok (HDAC) endogén inhibitora. A HDAC-k (1–5,7,8,9) gátlása szabályozza a méregtelenítő gének, köztük a kataláz, a mitokondriális szuperoxid-diszmutáz (mn-SOD) és a metallotionein 2 transzkripcióját az oxidatív stressz ellensúlyozása érdekében [50,51].

A 3 hétig KD-vel táplált patkányok hippokampusában az Nrf2 aktivációja és a nukleáris transzlokáció mutatkozott [52,53]. A CGL alegységek (GCLC és CGLM) antioxidáns-válasz elemekre (ARE) hasonlító szekvenciákkal rendelkeznek: ebben a munkában a CGL bioszintézise, valamint a glutation növekszik, de csökken a ROS mitokondriális szintje. Hogy a KD hogyan aktiválja az Nrf2-ARE útvonalat, még nem teljesen tisztázott, Milder et al. [53] kimutatták, hogy a KD-vel táplált patkányok hippokampuszos mitokondriumaiban a H2O2 szint csak 1 nap múlva nő. A H2O2-termelés első lendülete ellentétben áll a szint csökkentésével 3 hét diéta után. Valószínűleg a H2O2 redox jelként működik, amely elindítja a jelző kaszkádot. Érdekes módon a H2O2 fokozza az Nrf2 DNS-kötődését az ARE-hez [54]. Az Nrf2 aktiválását lipidperoxidáció segíti: például az arachidonsav és a linolénsav mitokondriális diszfunkció során reakcióképes nitrogénfajtákkal (RNS) és ROS-tal reagálva 4-hidroxi-2-nonenalt (4-HNE), α, β-telítetlen aldehidet állíthat elő. . A H2O2 és a 4-HNE akut növekedése az étrend első napjaiban aktiválja az Nrf2 felszabadulását a Keap 1-ből, és adaptív antioxidáns választ eredményez [52,55].