Az N-acetil-cisztein hatékonyságának és biztonságosságának szisztematikus áttekintése és metaanalízise a megelőzésben

Az N-acetil-cisztein (NAC) és az aminoglikozidok együttes alkalmazása megakadályozza-e az ototoxicitás kialakulását és biztonságos-e?

n-acetil-cisztein

Mi a lényeg?

A NAC együttes alkalmazása 80% -kal csökkenti az ototoxicitás kockázatát, és biztonságosnak találták.

Miért olvass tovább?

A NAC hatékony stratégia lehet az ototoxicitás csökkentésére a multirezisztens TB-vel összefüggésben aminoglikoziddal kezelt betegeknél.

Bevezetés

Az ototoxicitás az aminoglikozid antibiotikumok potenciálisan súlyos mellékhatása. Az aminoglikozidok a belső és külső szőrsejtek apoptózisát indukálják - a halló- és vestibularis szenzoros receptorokat a csigában. Ezt az apoptózist a mitokondriális fehérjeszintézis megszakadása és az azt követő szabad gyökök keletkezése közvetíti. 1, 2 Mivel az emlős cochlea szenzoros epitéliuma kevés regenerációs képességgel rendelkezik, 3 ez az apoptózis visszafordíthatatlan hallás- és egyensúlyvesztéshez vezet. amely főleg a magas frekvenciájú hangokat érinti, a szabad gyökök felhalmozódása miatt a gyógyszer abbahagyása után is előrehaladhat, és visszafordíthatatlan.5

Korlátozottan állnak rendelkezésre beavatkozások a hallásvesztés megelőzésére vagy enyhítésére azoknál a betegeknél, akik másodlagos injekciós gyógyszeres kezelésben részesülnek az MDR-TB kezelésében. Úgy gondolják, hogy a streptomicin (egy aminosav-glikozid, amelyet korábban a tuberkulózis újbóli kezelésére használtak, de most ritkán alkalmaznak) és a kapreomicin kevésbé ototoxikus, mint az amikacin vagy a kanamicin (8, 9), de kevésbé hatékonyak lehetnek. kimutatták, hogy bármilyen hatása van az ototoxicitásra.8 Bár az amikacin és a sztreptomicin esetében a terápiás gyógyszer monitorozása ajánlott, ez a kapreomicin és a kanamicin esetében nem áll rendelkezésre, különösen alacsony erőforrású helyeken, ahol az MDR-TB többségét kezelik. A hallásvesztés előrehaladásának megakadályozására alkalmazható főbb lehetőségek, amint azt észlelik, magukban foglalják a gyógyszer abbahagyását, az adag csökkentését vagy az adag intervallumának növelését. Ezeknek a stratégiáknak azonban egyikét sem értékelték szisztematikusan, és a mai napig nincs bizonyíték a dózis és az intervallum megváltoztatásának bármilyen előnyére. Ezenkívül ezek a lehetőségek csökkenthetik a kezelés hatékonyságát és csökkenthetik a gyógyulás esélyét azáltal, hogy veszélyeztetik a kezelési rendet.

Mivel a cochleáris szőrsejt károsodását reaktív oxigénfajok okozzák, elméletileg lehetséges ezeket a hatásokat enyhíteni antioxidánsok együttes alkalmazásával. 11, 12 Kimutatták, hogy az aszpirin, amely bevett antioxidáns, véd a hallamicin ellen a gentamicinnel kezelt felnőtteknél. Újabban számos, dialízis alatt álló betegen végzett vizsgálat kimutatta az N-acetilcisztein (NAC) protektív halló hatását gentamicinnel vagy amikacinnal együtt adva. 14–17 A tiol tartalmú antioxidáns, a NAC sikeres és megalapozott kezelés, amely javítja a máj működését és vesetoxicitás az acetaminofen (paracetamol) túladagolásában és a kontraszt által kiváltott vesekárosodásban. 18, 19 Sőt, a NAC-t mind állatokban, mind emberekben alkalmazták a ciszplatin- és zaj okozta ototoxicitás csökkentésére.

A NAC több évtizede elérhető a klinikai gyakorlatban, és főleg az acetaminofen mérgezés kezelésére használják. Adható intravénásán, orálisan vagy inhalációval. Az orális biohasznosulás 6–10% az első passzos metabolizmus miatt.27 Az intravénás NAC kis anafilaxia-szerű reakció kockázatával jár, beleértve a kiütést, viszketést, angioödémát, hörgőgörcsöt és ritkán a hipotenziót. 28 Az orálisan adott NAC alacsony toxicitás, jelentett nem életveszélyes mellékhatásokkal, beleértve émelygést, hányást, rhinorrhoea-t, viszketést és tachycardiat.

A mai napig, annak vizsgálatával, hogy a NAC képes-e megakadályozni az aminoglikozidok által kiváltott ototoxicitást, csak rövid ideig (10–14 napig) értékelték a NAC alkalmazását, és egyetlen tanulmány sem értékelte a NAC hatását a polipeptidekre. Ha azonban az NAC-ot az MDR-TB összefüggésében alkalmaznák az aminoglikozidok által kiváltott ototoxicitás csökkentésére, akkor azt sok hónapig kell beadni. A NAC-ot hosszabb ideig alkalmazták cisztás fibrózisban, COPD-ben és pszichiátriai rendellenességekben szenvedő betegeknél. 29–31 A mai napig azonban a tanulmányok nem értékelték kifejezetten a NAC hosszan tartó használatával járó biztonsági profilt és mellékhatásokat.

A NAC MDR-TB kezelésben való felhasználásának lehetőségének felmérése érdekében ez a felülvizsgálat célja a NAC hatásának meghatározása az ototoxicitás kialakulására aminoglikozidokkal együtt adva, valamint az elhúzódó (> 6 hét) biztonságossága és mellékhatásainak profilja. NAC adminisztráció.

Mód

Ezt az áttekintést a Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses csoport kritériumainak megfelelően végezték el, és a felülvizsgálat előtt kidolgoztak egy protokollt.

Véletlenszerű, kontrollos vizsgálatok és összehasonlító megfigyelési vizsgálatok akkor voltak alkalmasak a felvételre, ha beszámoltak a NAC egyidejű alkalmazásának hatékonyságáról az ototoxicitás megelőzésében aminoglikozid-kezelésben részesülő betegeknél, vagy ha a NAC-ot hosszú távon (≥6 hét) adták, javallattól függetlenül. Esettanulmányokat és esetsorokat (, 31, 33–57 A fenti módszerekkel azonosított összes tanulmány referencialistáit, valamint a szisztematikus áttekintések vagy metaanalízisek bibliográfiáit vizsgálták. A tanulmányok felvételére vonatkozó végleges megállapodást konszenzus útján határozták meg (WFE, KK).

Adatok kinyerése és kezelése

Az adatkivonást egymástól függetlenül, két példányban, szabványosított adatkivonási űrlap alkalmazásával hajtottuk végre. A hatékonyságra vonatkozó adatok magukban foglalták a beavatkozással kapcsolatos információkat (a beavatkozásban résztvevő (NAC-ot kapó) és kontrollcsoportok száma, valamint az aminoglikozid és NAC dózisa, gyakorisága, időtartama és szérumkoncentrációja), az eredményeket (az ototoxicitást mutató csoportok száma csoportonként) és a beteg jellemzői (életkor, nem és társbetegségek jelenléte). A biztonságosságot vizsgáló felülvizsgálat céljából feljegyezték az alapállapotot, amelynél a NAC-t alkalmazták, a kizárási kritériumokat, az életkort, a nemet és a társbetegségeket, valamint a NAC dózisát, gyakoriságát és időtartamát, a nemkívánatos események számát, az összes halálozás és a NAC-nak tulajdonítható visszavonások számát.

A mellékelt tanulmányok minősége

Az ototoxicitás hatékonyságát vizsgáló randomizált vizsgálatokhoz a véletlenszerű, kontrollált vizsgálatok minőségének értékeléséhez a Cochrane-féle torzítás eszközt alkalmazták, és ezt az információt a minőség GRADE segítségével történő átfogó értékelésének megalapozására használták fel. A biztonsági adatokat közlő tanulmányokat a tervezés (retrospektív/prospektív), a beavatkozás elosztása (randomizált, nem randomizált), a placebo-használat, a résztvevők és/vagy a vizsgálók megvakítása, valamint a monitoring stratégia figyelembevételével értékelték.

Adatelemzés

Kiszámítottuk a relatív kockázatot (RR), a kockázati különbséget, az események gyakoriságát és a megfelelő 95% -os CI-t az otoxicitás és a mellékhatások/nemkívánatos események megelőzésére. A relatív hatás mérésére a Haldane-módszert alkalmazták, ha az egyik kar nulla volt; a frekvenciákra vonatkozóan az adatokat standard módszerekkel történő összevonás előtt transzformálták. 58, 59 Az adatokat fix hatású modell segítségével egyesítettük, és a heterogenitást az I 2 statisztika alapján értékeltük. 60 Összevont gyakorisági becslések, kockázati arányok, kockázati különbség és a megfelelő 95% -os CI kiszámolták a specifikus mellékhatást, az összes kivonást, valamint a NAC-nak tulajdonítható elhullást és kivonást. A mellékhatások összesített becslésének kiszámításához csak placebo-kontrollos vizsgálatokat és olyan vizsgálatokat vontak be, amelyekben kizárólag NAC-ot adtak be. A súlyozott mediánokat kiszámítottuk az NAC dózisára és időtartamára. Minden adatelemzést a Stata V.12.0 alkalmazásával hajtottunk végre.

Eredmények

5941 azonosított egyedi hivatkozásból 86 vizsgálat került be ebbe a felülvizsgálatba, amelyek közül csak három vizsgálat számolt be a NAC hatékonyságáról az ototoxicitás megelőzésében az aminoglikozidok használatával összefüggésben, és 83 számolt be a NAC hosszú távú (≥6 hét) használatáról egyéb célok (lásd az online S1 kiegészítő ábrát). Nem ismertek olyan tanulmányok, amelyek értékelnék a NAC és az aminoglikozid együttes alkalmazását az MDR-TB kezelésében.

Az ototoxicitás megelőzése

Tanulmányok, amelyek a NAC hatását vizsgálják az aminoglikozidok által kiváltott ototoxicitás megelőzésében

Az N-acetil-cisztein hatása az aminoglikozidok által kiváltott ototoxicitásra.

Az elfogultság kockázata magas volt, mert a három vizsgálat közül kettő nyílt volt, és nem tartalmazott kontroll csoportot placebóval (2. táblázat). A bizonyítékok általános minőségét alacsonynak/nagyon alacsonynak értékelték az elfogultság és a közvetettség kockázata miatt (eltérő betegpopuláció).

A vizsgálatok minőségi értékelése magában foglalta a NAC aminoglikozidok által kiváltott ototoxicitásra gyakorolt ​​hatásának értékelését

Hosszú távú NAC használat

A vizsgálatok több mint fele (n = 49) számolt be a vizsgálatból kivont betegek számáról; ezek közül 34 számolt be a visszavonás okáról. Nem jelentettek olyan haláleseteket, amelyek a NAC beadásának tulajdoníthatók. Nem volt különbség a teljes megvonás kockázatában 1,06 összevont RR (95% CI 0,96-1,17, I 2 0%) és 0,9% összesített kockázati különbség (95% CI 0,6% - 2,5%, I 2 0 %) a NAC-ban a kontroll csoporthoz képest. Ezenkívül a NAC-nak nem volt megnövekedett megvonási kockázata (összesített RR 0,74 (95% CI 0,59–0,93, I 2 31%)), és az összesített kockázati különbség −1,6% (95% CI −2,8% –0,0%, I 2 67%), amikor a NAC-t placebóval vagy kontrollcsoporttal hasonlítottuk össze (2. ábra). Az összesített mortalitás 1,1 (95% CI 0,91–1,31, I 2 0%) volt a hét tanulmányban.

Az N-acetil-ciszteinnek tulajdonítható kivonások kockázata.

A specifikus mellékhatások összesített becsléseit a 3. táblázat mutatja be. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasi fájdalom, émelygés, hányás és hasmenés voltak. A hasi fájdalom (összesített RR 1,4 (95% CI 1,1–2,8)), émelygés és hányás (összesített RR 2,0 (95% CI 1,3–3,0)), hasmenés (összesített RR 1,8 (95% CI 1,0–3,2)) kockázata és az arthralgia (összesített RR 2,2 (95% CI 1,2–4,1)) szignifikánsan megnőtt a NAC-ot kapó betegeknél a placebóhoz képest. Mindezen mellékhatások összesített kockázati különbségei azonban viszonylag kicsiek voltak, a hasmenés 1,6% -ától a 6,1% -ig terjedő hányingerig. A fejfájás, kiütés, szédülés, görcsök és álmosság kockázata nem nőtt jelentősen.

Egyesített becslések a specifikus mellékhatások gyakoriságáról a kockázati arányokkal és a kockázati különbségekkel

A minőségértékelés kihívást jelentett, mivel a mellékhatások megállapítására szolgáló eljárásokról nem számoltak be. Továbbá a vizsgálatok többségében nem jelentették a halált és a kezelés abbahagyását mellékhatások miatt (lásd az online S5. Kiegészítő táblázatot).

Vita

Ez a felülvizsgálat három randomizált vizsgálatot azonosított a NAC protektív hatásáról az aminoglikozidok által kiváltott ototoxicitás megelőzésében végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az aminoglikozid beadásának rövid időtartama (legfeljebb 3 hét) és a kiválasztott betegpopuláció azt jelenti, hogy korlátozottan lehet következtetni ezen eredmények MDR-TB-re való alkalmazhatóságára. Az ezt a beavatkozást alátámasztó bizonyítékok általános minőségét alacsonynak értékelték.

Ez a felülvizsgálat bizonyítékot nyújt a NAC hosszan tartó alkalmazásának biztonságosságára. A NAC használatához kapcsolódó jelentett mellékhatások azonban potenciálisan additívek az aminoglikozidokon kívüli második vonalbeli TB-gyógyszerekkel társítottakhoz. 61, 62 A gyomor-bélrendszeri mellékhatások, mint például a hányinger és a hányás, társulnak a tioamidokkal, para-amino-szalicilsavval és a fluorokinolonok, és bár nem életveszélyesek, súlyosan befolyásolják a kezelés tolerálhatóságát, ezért potenciálisan nem teljesítenek MDR-TB kezelést. Az MDR-TB kezelés befejezésének elmulasztása jelentősen hozzájárul a gyenge kezelési eredményekhez, és további ellenállást generál.63 Ezenkívül az MDR-TB kezeléssel járó tabletták terhe jelentős, és a további gyógyszerek hozzáadásának hatását gondosan mérlegelni kell, mérlegelve a kockázatokat. és előnyei.

A hosszan tartó NAC-ot kapó betegek különféle klinikai állapotokban szenvedtek, beleértve a légzőszervi, vese-, máj-, fertőző (HIV és hepatitis C), szülészeti és pszichiátriai betegségeket. A betegségek súlyossága és az egyéb társbetegségek gyakorisága, ideértve a kábítószerrel és az alkohollal való visszaélést is, heterogén volt a vizsgálatok során, néhány olyan vizsgálatban, amely életveszélyes állapotban szenvedett, például idiopátiás tüdőfibrózisban, szisztémás szklerózisban és végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél. A vizsgált alanyok életkora 1 évesnél fiatalabb gyermekeket ölelt fel a 80 év feletti betegeknél. Három tanulmány kifejezetten terhes nőket vett fel, összesen 220 kapott NAC-ot. A NAC biztonságos beadása a betegek ilyen széles spektrumában megnyugtató, ha az MDR-TB-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésének tekintjük. Az MDR-TB-ben szenvedő betegeknél gyakori a HIV-fertőzés, az alkohol- és kábítószerrel való visszaélés, valamint a dohányzás. 64–66 Ezenfelül az MDR-TB-ben kezelt betegek jelentős része depressziót tapasztal, vagy máj- és vesekárosodás alakul ki a kezelés eredményeként.67 –69 Így minden kiegészítő terápia biztonságosságát fel kell mérni mind az MDR-TB kezelés társbetegségei, mind mellékhatásai szempontjából.

Ez az áttekintés nem tudta felmérni a NAC és a TB kezelésére alkalmazott gyógyszerek közötti lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat. A NAC otoprotektív hatásait vizsgáló vizsgálatok nem számoltak be a NAC és az aminoglikozidok közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. Az aminoglikozidokat és a NAC-ot azonban viszonylag rövid ideig (2–4 hétig) adták együtt az 8 hónapos aminoglikozidhoz képest, amelyet jelenleg az MDR-TB kezelésére ajánlanak. A NAC és más anti-TB gyógyszerek kölcsönhatásaira vonatkozó adatok hiányoznak, csak egy vizsgálatot végeztek Iránban első vonalbeli kezelésben részesülő betegekkel70; ebben a vizsgálatban 60 beteget randomizáltak első vonalbeli négy gyógyszeres TB terápiával (izoniazid, rifampicin, etambutol és pirazinamid), vagy 600 mg NAC-ot kaptak naponta kétszer 2 hétig, vagy nem kaptak további kezelést. A szerzők feltételezték, hogy a NAC antioxidáns tulajdonságai miatt csökkenti a gyógyszer által kiváltott hepatitis gyakoriságát. A vizsgálat az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát-aminotranszferáz jelentős csökkenését jelentette 2 hetes kezelés után, de a gyógyszerkölcsönhatásról nem számoltak be külön.

Ennek a felülvizsgálatnak az erősségei közé tartozik az öt különböző adatbázisra kiterjedő összetett keresési stratégia, valamint a közzététel dátumára, nyelvére és beállítására vonatkozó korlátozások nélkül. A biztonsági áttekintés olyan vizsgálatokat tartalmazott, amelyek orális NAC-t adtak legalább 6 hétig, függetlenül a vizsgált betegségtől. Ez lehetővé tette a biztonság értékelését a betegségek széles körében és súlyosságában.

Ez a felülvizsgálat a meglévő bizonyítékalap számos fontos korlátjának azonosítását szolgálta. Nevezetesen, nem azonosítottak olyan vizsgálatokat, amelyek a NAC otoprotektív potenciálját vizsgálták volna olyan betegeknél, akik aminoglikozidokat kaptak MDR-TB kezelésére. Ezenkívül a biztonsági felülvizsgálat során azonosított legtöbb tanulmány nem szolgáltatott elegendő információt a konkrét mellékhatásokról, ami a biztonsági felülvizsgálat szempontjából rossz minőségű besorolást eredményezett. A mellékhatások felmérésére elvégzett vizsgálatok gyakoriságáról csak a tanulmányok kisebb részében számoltak be. Így a mellékhatások megállapítása eltérő színvonalú lehetett a tanulmányokon belül és azokon belül. A felülvizsgálat információhiány miatt nem tudta szisztematikusan megállapítani a megállapítás minőségét.

Köszönetnyilvánítás

Isatou N'jie és Timo Pilgram a Tudás és Könyvtári Szolgáltatások munkatársaitól, a Barts Health NHS megbízottja a referenciák visszakeresésében.