Sejtes mechanizmusok az inzulinrezisztenciához normál terhesség és terhességi cukorbetegség esetén

FFA, szabad zsírsav
GDM, terhességi diabetes mellitus
hPGH, humán placenta növekedési hormon
hPL, humán placenta laktogén
IR, inzulinreceptor
IRS, inzulinreceptor szubsztrát
PI, foszfatidil-inozit
PPAR, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor
TNF, tumor nekrózis faktor

A terhességi cukorbetegség (GDM) előfordulása az elmúlt 6–8 évben megduplázódott, és párhuzamos az elhízási járvánnyal. A GDM hosszú távú következményekkel jár az anya 2-es típusú cukorbetegségének későbbi kialakulására, valamint az utódok fokozott kockázatára az elhízás és a glükóz-intolerancia szempontjából. Az inzulinrezisztencia terhesség előtt fennáll azoknál a nőknél, akiknek kórtörténetében GDM szerepel, de a terhesség alatt romlik. Az inzulinszekréció nem megfelelő az inzulinrezisztencia kompenzálására, ami hiperglikémiához vezet, amelyet a terhesség rutinszerű glükózszűrése észlel. Így a krónikus inzulinrezisztencia a GDM patofiziológiájának központi eleme.

Az emberi terhességet metabolikus változások sora jellemzi, amelyek elősegítik a zsírszövet felhalmozódását a terhesség korai szakaszában, majd inzulinrezisztencia és megkönnyíti a lipolízist a terhesség végén. A terhesség korai szakaszában az inzulinszekréció fokozódik, míg az inzulinérzékenység változatlan, csökken vagy akár növekedhet is (1,2). A késői terhességben azonban az anyai zsírszövet-raktárak csökkennek, míg az étkezés utáni szabad zsírsav (FFA) szintje nő, az inzulin által közvetített glükóz-elhelyezés pedig 40–60% -kal romlik a terhesség előtti terhességhez képest (2). Az inzulin képessége az egész test lipolízisének elnyomására a terhesség késői szakaszában is csökken (3), és ez tovább csökken a GDM-alanyoknál (4), hozzájárulva az étkezés utáni FFA-k növekedéséhez, a máj glükóztermelésének növekedéséhez és a súlyos inzulinrezisztenciához ( 2,5–7). Bár különféle placenta hormonokat javasoltak az anya fiziológiájának újraprogramozására a magzati igények kielégítése érdekében, ennek a komplex átmenetnek a sejtmechanizmusai homályosak maradnak (8). Továbbá, az elhízott nőknél az anya lipid fluxusának növelése során a terhesség során bekövetkező kritikus molekuláris mechanizmusokat, amelyek a csontvázizom inzulinrezisztenciájának és a megnövekedett magzati üzemanyagok alapjául szolgálhatnak, még csak most kezdik vizsgálni.

A HELYZETI HORMONOKKAL ÉS ADIPOKINOKKAL KAPCSOLATOS ÚJ TUDOMÁNYOK A TERHESSÉG INSZULINI ELLENÁLLÁSÁBAN -

A vázizom az egész test glükóz elhelyezésének fő helyszíne, és a zsírszövetekkel együtt a terhesség második felében súlyosan inzulinrezisztenssé válik. A normális terhességet az inzulin által közvetített glükóz-deponálás ~ 50% -os csökkenése jellemzi az emberekben, és az inzulin szekréciójának 200–250% -os növekedése az euglikémia fenntartása érdekében az anyában (2,9). Úgy gondolják, hogy a placenta eredetű hormonok fő tényezők az anyai fiziológia átprogramozásában az inzulinrezisztens állapot elérése érdekében. Fontos azonban megjegyezni, hogy a tumor nekrózis faktor (TNF) -α kivételével az emberi terhesség során a placenta hormonjaiban bekövetkező változások nincsenek közvetlenül összefüggésben az anyai inzulinrezisztencia változásával (10). Ezért az egyéb elhízással vagy terhességgel kapcsolatos tényezőkkel való szinergia kulcsot jelenthet annak megértéséhez, hogy az inzulinrezisztencia hogyan alakul ki a terhesség alatt.

AZ OBESZ TERHES NŐKBŐL ELSZÁLLÍTOTT VÁLL izomszálak csökkentett glükózszállításának és a GDM további csökkentésének mechanizmusai -

A tirozin IR-foszforilációjával ellentétben, amely stimulálja a downstream inzulinjelzést, az IR foszforilezése a szerin-hreonin-maradékokon csökkenti a jelátvitelt és csillapító jelátviteli mechanizmusként működhet. IR-receptorokat nyertünk a késői terhességben lévő nők vázizmaiból, és megmértük a részben megtisztított receptorok aktivitását az inzulinkezelés után. Ez jelentősen csökkent a terhesség alatt, és még inkább a GDM-alanyokban (46). Amikor azonban ezeket a receptorokat alkalikus foszfatázzal előkezeltük a szerin- és tirozin-foszforiláció eltávolítása érdekében, az inzulin képessége az IR tirozin-foszforilációjának aktiválására normálissá vált a terhes nők receptoraiban, és részben helyreállt a GDM-alanyokban (46). Az IR tirozin kináz aktivitás reverzibilitása alkalikus foszfatáz előkezeléssel arra utal, hogy a terhesség magában foglalhatja egy szerin kináz (ok) aktiválását az IR poszttranszlációs módosításának kiváltására, amely jelentősen csillapíthatja az inzulin jelátvitelt.

Intakt sejtekben az infravörös szerin-hreonin foszforilációja hosszan tartó inzulinkezeléssel, forbol-észterekkel és cAMP-analógokkal stimulálható, feltehetően a protein-kináz C általi aktiválás eredményeként (53–55). Ezenkívül kimutatták, hogy a citokin TNF-a szerin-hreoninin-kinázként működik, gátolva mind az IR, mind az IRS-1 tirozin-foszforilációt (56,57). Mint fent említettük, a keringő TNF-α szint a terhesség alatt növekszik, és korrelál az emberben terhesség alatt mért inzulinrezisztencia mértékével (10).

Az IRS-1 a terhesség alatt és még inkább a GDM-ben nem szabályozott -

Az inzulinreceptor aktivitása mellett az IRS-1 fehérje szintje kritikus fontosságú a glükózfelvétel szabályozásához az inzulinérzékeny szövetekben. Vizsgálataink azt mutatják, hogy az IR-vel ellentétben az IRS-1 fehérje normál elhízott terhes és GDM alanyokban 30-50% -kal csökken a vázizomzatban, összehasonlítva az elhízott, nem terhes kontroll alanyokkal (5), ami a terhesség erős hatására és esetleg erősebb hatására utal a GDM szintjét az IRS-1 szintek csökkentésében (1. ábra). Ugyanezen betegek hasi falából származó zsírszöveti biopsziákban a késői terhesség során azt is megerősítettük, hogy az IRS-1 csak a GDM nőknél van szabályozva (4). Egy utólagos vizsgálat során vastus lateralis izombiopsziákat kaptak antepartum és postpartum során. Megmértük az IRS-1 fehérjeszinteket, és 52% -kal csökkentek a GDM nőknél, összehasonlítva az elhízott kontroll alanyok antepartummal (58). Ennél is fontosabb, hogy a vázizomzat IRS-1 tartalma 6 hétre normalizálódott a szülés után (58), és a nem GDM-ben szenvedő nőknél, akik 1 évvel a szülés után normalizálódtak (15). Így, bár a vázizom IRS-1 fehérje csökkenése súlyosabb a GDM nőknél, a terhesség után reverzibilisnek tűnik.

Az IRS-1 SZERIN FOSFORILIZÁLÁSÁNAK MEGNEVEZÉSE EGYÉB ADDITÍV TÉNYEZŐ, amely CSÖKKenti az INSULIN SZIGNÁLÁST GDM-ben -

A megnövekedett IR vagy IRS-1 szerin foszforilációjáért felelős szerin kináz (ok) ismeretlen (ek). Az IRS-1 szerin-foszforilációjához azonban számos jelátviteli kaszkád kapcsolódott be inzulinrezisztencia állapotokban, ideértve a JNK1 (62), az NF-KB (63), a protein-kináz C-θ (64), az mTOR (65) és a p70 S6K1 (66), amely foszforilezheti az IRS-1-et a szerinmaradékokon és gátolhatja annak működését. Ezen kinázok közül a JNK és az NF-κB gyulladásos mediátorok, például a TNF-α által aktiválódik, míg más gátló kinázok (mTOR, p70 S6K1 és protein kináz C-θ) inzulinrezisztens állapotokban megnőnek a tápanyagfelesleg körülményei között . Egy előzetes humán vizsgálatban azt tapasztaltuk, hogy a GDM-alanyok a terhesség késői szakaszában szignifikánsan megnövelték a bazális p70 S6K1 foszforilációs szintjét a normál glükóztoleranciával rendelkező nőkhöz képest, de a szülés utáni állapot helyreállt (58). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a fokozott p70 S6K aktiváció, amely növeli az IRS-1 szerin foszforilációját és lebomlását (67), segíthet megmagyarázni a fokozott IRS-1 kimerülést a GDM alanyokban. Mivel a p70 S6K1 az aminosavfelesleg és a glükóz hatására aktiválódik, a GDM tápanyagfeleslegének alapja lehet ennek a fontos szerin kináznak az aktiválása.

A PI 3-KINÁZ P85 MONOMERJÉNEK NÖVELÉSE ÉS SZEREPE A NORMÁL TERHESSÉG INSZULINI ELLENÁLLÁSÁBAN -

Nemrégiben bebizonyítottuk, hogy a p85 monomerek expressziója fokozott a placenta növekedési hormont túlexpresszáló transzgénikus egerekben (14), és hogy a p85α heterozigóta deléciójával rendelkező egerek védettek voltak a növekedési hormon által kiváltott inzulinrezisztenciától (17). Az inzulinstimuláció után a p85a felesleg verseng a p85-p110 heterodimerekkel az IRS-1 specifikus PI 3-kináz-kötőhelyeiért. A p85α monomerek IRS-1-hez való kötődése hatékonyan megakadályozza a p85-p110 heterodimerek hozzáférését az IRS-1-hez (domináns-negatív hatás), ami az IRS-1-hez kapcsolódó PI 3-kináz aktiváció jelentős csökkenését eredményezi (17). Ezért emberi és állati adataink alátámasztják a hPGH fontos szerepét a megnövekedett p85α-bőség előidézésében, ami az IRS-1-hez kapcsolódó PI 3-kináz aktivitás csökkenését eredményezi. Ez a kiegészítő mechanizmus növelheti az IR és IRS-1 szerin-foszforiláció következtében a vázizomzatban található inzulinrezisztenciát, amint az a 2. ábrán látható.

INSULINI ELLENÁLLÁS AZ ADIPOSZ SZÖVETBEN: A TÚLÜLETŰ ÜZEMANYAGOK ÉS AZ INSULINI ELLENÁLLÁS EREDETEI

A csontvázizomtól eltérően a GLUT4 fehérje a terhes nők zsírszövetében szabályozatlan, és a csökkenés mélyebb a GDM-ben szenvedő nőknél (70). Ezenkívül a GLD4 inzulin által kiváltott transzlokációja a plazma membránokba kóros a GDM-es betegeknél (71). Elhízott GDM-alanyok zsírszöveti biopsziáiban végzett vizsgálataink azt is mutatják, hogy az IRS-1 fehérje szabályozatlan, és ez a szabályozás összefügg az inzulin által kiváltott FFA-k szuppressziójával ezekben az egyénekben (4). Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a zsírszövetben az inzulinrezisztencia fontos metabolikus változásokhoz vezethet a citokin expressziójában és az FFA felszabadulásában, amelyek kiemelkedően fontos szerepet játszhatnak az inzulinrezisztencia, a megnövekedett tápanyag-hozzáférhetőség és az azt követő magzatba történő átvitel mechanizmusaiban.

ÖSSZEFOGLALÁS

POSTPARTUM ÉS NÉLKÜL

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a National Health Institute of Health támogatta: HD-11089 (PMC-hez), DK-62115 és P30-DK048520 (JEF-hez), K23-DK17496 (LAB-hoz) és F32-DK-075252 (CEM-hez), Általános Klinikai Kutatóközpont (GCRC) RR-00080 támogatást nyújt a Case Western Reserve Egyetemnek, a GCRC MDIRR000051 támogatás pedig a Colorado Egyetem Egészségügyi Központjának.

Hálásak vagyunk azoknak az alanyoknak, akik részt vettek ezekben a tanulmányokban, valamint a GCRC munkatársainak a MetroHealth Medical Center-ben (Cleveland, OH) és a GCRC munkatársainak a Colorado Egyetem Orvostudományi Karán, Denverben, CO, akik nélkül ezek a tanulmányok nem lehetségesek voltak.

Lábjegyzetek

Ez a cikk egy szimpóziumon tartott előadáson alapul. A szimpóziumot és a cikk közzétételét a Johnson & Johnson társaság, a LifeScan, Inc. korlátlan oktatási támogatása tette lehetővé.

A szám egy másik részében található táblázat sok anyag hagyományos és Système International (SI) egységeit és konverziós tényezőit mutatja.

Elfogadva 2006. május 15-én.
2006. március 28-án érkezett.

CUKORBETEGEK ÁPOLÁSA