Az endoszkópos nyombél nyálkahártyájának újbóli megjelenése a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében egy évig

A vizsgálatok szerint a vékonybél kritikus fiziológiai és patofiziológiai szerepe van a metabolikus homeosztázisban.

A tápanyagok duodenumba történő megjelenésének megkerülése, kizárása vagy megváltoztatása a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2D) szenvedő emberek súlyfüggetlen javulását eredményezi a glikémiában, ami kulcsfontosságú szerepet játszik a duodenum számára a glükózszabályozásban.

A nyombél nyálkahártyájának újrafeldolgozása (DMR) egyetlen, minimálisan invazív endoszkópos eljárás, amely magában foglalja a nyombél nyálkahártyájának kerületi hidrotermális ablációját, majd a nyálkahártya későbbi regenerálódását. A DMR minimálisan invazív módon utánozza a bariatrikus műtét néhány hatásmechanizmusát.

Egy első emberben végzett vizsgálat a T2D-s betegeknél a glükémia jelentős javulását mutatta a DMR után 24 hétig.

A tanulmány jelentősége

Mik az új eredmények?

Ebben a tanulmányban kiderült, hogy az endoszkópos DMR megvalósítható, biztonságos és hatékony azoknál a betegeknél, akiknél szuboptimálisan kontrollált T2D van, orális glükózcsökkentő gyógyszerek alkalmazásával. A betegek többségében (80%) a DMR sikeresen teljesült.

A betegek 52 százaléka egy vagy több DMR-rel kapcsolatos mellékhatást tapasztalt, amelyek 81% -át enyhe besorolásnak tekintették. A betegek az eljárás után minimális GI tünetekkel estek át. Nem számoltak be váratlan SAE-ről, és egyetlen DMR-rel kapcsolatos SAE-t jelentettek.

A DMR jelentős és klinikailag jelentős javulást váltott ki a glikémiás kontrollban és az inzulinrezisztencia mértékében az eljárás után 12 hónapig. A betegek által jelentett kezelési elégedettség is javult.

Hogyan befolyásolhatja belátható időn belül a klinikai gyakorlatot?

A DMR klinikailag releváns javulást válthat ki a glikémiás kontrollban anélkül, hogy a bariatrikus műtétnél anatómiai zavarokat észlelne. A HbA1c abszolút átlaga a 24. héten és a 12. hónapban 10 mmol/mol (0,9%) alacsonyabb volt a kiindulási értékhez képest. Ez a javulás összehasonlítható azzal a vizsgálattal, amelyet további farmakológiai szerek hozzáadásával láttak a cukorbetegség kezelésének ezen szakaszában. A kortárs cukorbetegség kezelési spektrumában a DMR szerepet játszhat a farmakológiai kezelés adjuváns vagy alternatív megközelítésében. Vizsgálatunk az egyre növekvő bizonyítékokkal egészíti ki azt is, hogy a GI traktus és különösen a duodenum fontos célpont a T2D és más kísérő anyagcsere-betegségek kezelésére irányuló beavatkozások során.

Bevezetés

A nyombél nyálkahártyájának újrafeldolgozását speciálisan tervezett katéterekkel (Fractyl Laboratories) hajtják végre, amelyeket az endoszkóp melletti vezetőhuzalon haladnak előre. A nyombél nyálkahártyájának újrafeldolgozása (DMR) egyetlen, minimálisan invazív endoszkópos eljárás, amely magában foglalja a nyombél nyálkahártyájának kerületi hidrotermális ablációját, amely a nyálkahártya későbbi regenerálódását eredményezi. Az abláció előtt a nyálkahártyát sóoldattal felemelik a nyombél külső rétegeinek védelme érdekében. Egy első emberben végzett vizsgálat szignifikáns javulást mutatott a T2D-s betegek glykaemiájában a DMR után, ami azt sugallta, hogy az ablált szegmens hossza és a hatékonyság között pozitív kapcsolat van. 14 Ez kimutatta a DMR terápiás potenciálját, de a kezelt duodenum hossza változó volt ebben a kezdeti klinikai vizsgálatban a háttér orális glükózcsökkentő gyógyszert a nyomozás során a nyomon követés során módosították, ezáltal összezavarva az eljárás környezeti glikémiára gyakorolt hatását. Ezeknek a vizsgálati korlátoknak a figyelembevételével egy nemzetközi, többközpontú, prospektív, nyílt vizsgálatot végeztünk, amelyben a stabil orális glükózcsökkentő gyógyszert alkalmazó T2D-ben szenvedő betegek standardizált DMR-eljáráson estek át a hatékonyság és a biztonság további értékelésére.

Anyagok és metódusok

Dizájnt tanulni

Nemzetközi multicentrikus, prospektív, nyílt vizsgálatot végeztünk a DMR-eljárás biztonságosságának és megvalósíthatóságának megállapítása, valamint a DMR glikémiára gyakorolt hatásának értékelése céljából. A hét vizsgálati helyszín az Akadémiai Orvosi Központ volt, Amszterdam, Hollandia; Erasme Egyetemi Kórház, Brüsszel, Belgium; Policlinico Gemelli, Római Katolikus Egyetem, Róma, Olaszország; University College London Hospital, London, Egyesült Királyság; CCO Cukorbetegség, elhízás és reflux klinikai központ, Santiago, Chile; King's College Kórház, London, Egyesült Királyság és University University Leuven, Leuven, Belgium. Ezek a központok harmadlagos endoszkópos beavatkozási központok, amelyek a T2D tercier gondozásával foglalkoznak. A vizsgálati protokollt az egyes központok független etikai bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálatot az ICH jó klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelveinek és Helsinki nyilatkozatának megfelelően végezték el. Egy független adatbiztonsági monitoring bizottság megállapította a vizsgálat leállításának kritériumait az első beteg felvétele előtt, és áttekintette a vizsgálat során előforduló összes nemkívánatos eseményt (AE). A tanulmány a ClinicalTrials.gov címen van bejegyezve.

Betegek

A résztvevők a T2D-ben szenvedő, 28–75 éves, 24–40 kg/m 2 testtömeg-indexű és 59–86 mmol/mol (7,5–10,0%) HbA1c-s emberek voltak, akik stabil cukorbetegségben részesültek, legalább egy orális glükózcsökkentő gyógyszer legalább 3 hónapig. A kizárási kritériumok az 1-es típusú cukorbetegség (klinikai diagnózis és/vagy pozitív GAD antitestek), a ketoacidózis kórelőzménye, alacsony endogén inzulintermelés (éhomi C-peptid 2, tartós vérszegénység (Hb 15 mmol/L éhgyomorra vagy> 20 mmol/L nem éhgyomorra) vagy hipoglikémiás esemény, amelynek plazma glükózszintje 86 mmol/mol (10,0%). A DMR után a glükózcsökkentő gyógyszereket legalább 24 hétig stabilan tartották, kivéve, ha a betegek tartósan hiperglikémiát tapasztaltak (három megerősített éhomi glükózszint> 15 mmol/L) ebben az esetben a gyógyszeres kezelés a vizsgáló döntése alapján növelhető. A 24 hetes utólátogatást követően a glükózszint-csökkentő gyógyszert a HbA1c mérések alapján kiigazították; a HbA1c mérése> 58 mmol/mol (7,5%) indukálta a glükózcsökkentő gyógyszer vizsgálati protokollon alapuló növelése a szulfonilkarbamid fokozatos hozzáadásával, amelyet glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) és végül inzulin követ, ha szükséges.

Értékelések és eredménymérések

Eredmények

A T2D-vel átvilágított 104 ember közül 46 beteg teljesítette a vizsgálati kritériumokat a szűrés, a kiindulási helyzet és a szűrővizsgálat endoszkópiája (kezelésre szánt szándékú populáció) során. Harminchét beteg kapott teljes DMR-eljárást. A gyógyszeres kiigazítások nem voltak összhangban a protokollal egyetlen betegnél, mivel ez a beteg szakaszosan használta az inzulint a DMR után. Ennek eredményeként 36 beteg vett részt protokollonként (1. ábra). Az 1. táblázat bemutatja a kezelni szándékozott populáció szűrővizsgálatait és kiindulási jellemzőit. A szűrés során 17 résztvevő (37%) szulfonilkarbamidot és 2 (4%) meglitinidet szedett; ezeket a gyógyszereket a protokoll szerint abbahagyták, és DPP-4 gátlóval helyettesítették, ha ezt a kutató döntése szerint szükségesnek tartották.

Beiratkozási folyamatábra. * Négy alanyot két szempont alapján kizártunk. BMI, testtömeg-index; DMR, a nyombél nyálkahártyájának újbóli megjelenése; HbA1c, glikált hemoglobin.

Klinikai jellemzők a szűrésen és az alapvonalon

Információ az eljárás megvalósíthatóságáról

A DMR-eljárás 46 betegből 37-ben teljes (80%). Az átlagos (± SD) eljárási idő a protokollonkénti populációban (n = 37) 82 ± 28 perc volt. A helyi kórház útmutatásait követve 35 betegnél általános érzéstelenítést, 11 betegnél mély propofollal végzett szedációt alkalmaztak. A hiányos DMR eljárás oka a katéter meghibásodása volt (n = 4, 9%), a katéter követését és helyzetét meghatározó bonyolult eljárás (n = 3, 7%), a duodenális torzítás (n = 1, 2%) vagy a nem megfelelő emelés (n = 1, 2%) (1. ábra). A kórházi kezelés átlagos (± SD) időtartama a DMR után 0,78 ± 0,87 nap volt.

Biztonság és tolerálhatóság

Az AE-ket a kezelési szándékú populációban értékelték (n = 46). Nem számoltak be váratlan káros eszköz eseményekről. A nyomon követés során hat SAE-t jelentettek, amelyek közül egy SAE az eljáráshoz kapcsolódott. Ez általános rosszullétet, enyhe lázat (38 ° C) és megnövekedett c-reaktív fehérje (CRP) szintet érintő beteget érintett a DMR utáni első napon. Az enyhe láz 24 órán belül megszűnt, a CRP szint pedig 3 napon belül normalizálódott. A többi SAE-t a kezeléssel nem összefüggőnek tekintették (online súlyos táblázat: Súlyos nemkívánatos események).

Kiegészítő anyag

Összesen 54 eljárással kapcsolatos AE-t jelentettek a követés első évében 24 betegnél, akiknél DMR-t kezdtek (24/46, 52%). Az 54 AE közül 30-at (56%) lehetséges eljáráshoz kapcsolódónak, 16-ot (30%) valószínűleg eljáráshoz kapcsolódónak és 8-at (15%) határozottan eljáráshoz kapcsolódónak értékeltek. Huszonkettőt (41%) gyógykezeléssel kezeltek. Ezeknek a mellékhatásoknak a részleteit a 2. táblázatban közöljük. 22 betegnél nem jelentettek eljárással kapcsolatos AE-t.

A nemkívánatos események összefoglalása a vizsgálat 12 hónapos követési periódusában (kezelési szándékú populáció, n = 46)

Három betegnél biokémiai hipoglikémiát regisztráltak a követés során (2,2-3,6 mmol/l tartományban). Ezek közül kettő 3,3, illetve 3,6 mmol/l glükóz epizódot rögzített a DMR után 4, illetve 30 nappal, a harmadik pedig négy epizódot (2,2-3,1 mmol/l tartományban) tapasztalt a 39 és 55 nap között a DMR után. Az eljárás utáni 4. napon a hipoglikémiás eseményt valószínűleg az eljáráshoz kapcsolódónak értékelték. A többi eseményt a helyi nyomozó nem tekintette eljárásnak. Ezekre az eseményekre reagálva nem indítottak változtatást az orális cukorbetegség kezelésében. Egyetlen beteg sem szenvedett súlyos hypoglykaemiát, amely harmadik fél segítségét igényelte.