Az emlőrák kockázati tényezői, beleértve a foglalkozási expozíciót is

Elisabete Weiderpass

1 Norvég Rákregiszter, Oslo, Norvégia.

2 Közösségi Orvosi Osztály, Tromso, Norvégia.

3 Orvosi Epidemiológiai és Biostatisztikai Tanszék, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország.

4 Samfundet Folkhälsan, Helsinki, Finnország.

Margrethe Meo

1 Norvég Rákregiszter, Oslo, Norvégia.

Harri Vainio

5 Finn Munkaegészségügyi Intézet, Helsinki, Finnország.

Absztrakt

Bevezetés

Az emlőrák a nők körében leggyakrabban előforduló rosszindulatú daganat világszerte. Valójában az összes magas, alacsony és közepes jövedelmű országban magas az incidencia és a mortalitás, 2008-ban 13,8 millió új eset fordult elő, ami az összes rák 23% -ának felel meg. Az előfordulás nagymértékben változik, a legnagyobb a fehér nők körében az Egyesült Államokban, Ausztráliában és Új-Zélandon, valamint Nyugat- és Észak-Európában (80/100 000 feletti előfordulás); és a legalacsonyabb az Ázsiában élő ázsiai nők és a Szaharától délre fekvő afrikai nők között (előfordulási gyakorisága 30/100 000 körül vagy kevesebb). A női emlőrákos halálozási arányok széles skálája kevésbé kifejezett, mint az előfordulás eltérései, a magas jövedelmű országokban az alacsony és közepes jövedelmű országokkal összehasonlítva jobb túlélés miatt [1].

A női emlőrák előfordulásának időbeli alakulása világszerte szintén jelentősen eltér. Általában ezek a tendenciák az elmúlt 5 évtizedben növekszenek, beleértve Ázsiát és Európát is. Az Egyesült Államokban a folyamatos növekedés után a tendencia az elmúlt néhány évben csökken, valószínűleg a hormonpótló terápia nagyszabású felírásának az elmúlt évtizedben történő megszakadása miatt [2,3]. A mortalitási trendek általában követik az invazív emlőrák előfordulásának tendenciáit.

A férfi emlőrák ritka betegség, előfordulási gyakorisága 5-15/1 000 000 között változik. Az árak Észak-Amerikában és Európában magasabbak, az ázsiai populációkban pedig rendkívül alacsonyak. Valójában a női emlőrák előfordulása 100% -kal magasabb, mint a férfi emlőrák előfordulása, ami világszerte a férfiakat érintő daganatok kevesebb mint 1% -át teszi ki [4]. A férfi emlőrák időbeli alakulására vonatkozó tanulmányok azt mutatják, hogy előfordulása növekszik, utánozva a női emlőrák előfordulását, bár jóval kisebb mértékben [5,6].

Az emlőrák általános epidemiológiája és az életmóddal összefüggő kockázati tényezői

Női emlőrák

Reprodukciós tényezők

Korai életkor a menarche esetében (≤ 11 vs. ≥ 15 év: 1,1–1,9-szer nagyobb kockázat) [7,8], késői életkor menopauza idején (≥ 55 vs. ≤ 45 év: 1,1–1,9-szeresére emelkedett) kockázat) [7,8], semmisség (nulliparous vs. parous women: a kockázat 1-2-szeres növekedése; 1 gyermek után nem meggyőző) [9], és az első teljes terhesség 30 év feletti kora (1- a kétszeresen megnövekedett kockázat azokhoz a nőkhöz képest, akiknél az első teljes terhesség 20 éves kor előtt volt) [8–13], mind következetesen kimutatták, hogy összefüggésben vannak a nő emlődaganatának megnövekedett kockázatával, bár az eredmények kismértékben eltérnek a tanulmányok között. A laktációnak (azaz a szoptatásnak) javasolt védőhatása van mind a menopauza előtti, mind a posztmenopauzális emlőrák ellen (relatív kockázat (RR) 0,98, 95% CI 0,97-1,00 örökké, soha nem, különösen hosszú távú laktáció esetén fiatal korban ) [14,15].

Exogén hormonok alkalmazása

A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) szerint a dietil-stilbestrol méhen belüli expozíciója, azaz amikor egy terhes nő használja a gyógyszert, növeli a női gyermek mellrák kialakulásának kockázatát [16,17].

Ösztrogén-progesztogén fogamzásgátlók alkalmazása (RR-1,50, különösen a jelenlegi és soha nem használók körében; megnövekedett kockázat a jóindulatú mellbetegségben szenvedő nőknél, a peri- vagy posztmenopauzás időszakban fogamzásgátlót használó nőknél vagy a 60 évesen fogamzásgátlót használó nőknél) növeli az emlőrák kockázatát, míg a hormonpótló kezelés kizárólag ösztrogénnel (progesztogén nélkül) valószínűleg a női emlőrák kialakulásának fokozott kockázatával jár [8,9,18-20].

Diéta, testméret és fizikai aktivitás

A World Cancer Research Fund (WCRF) [15] a rendelkezésre álló bizonyítékokat értékelte az étrenddel, a fizikai aktivitással és a testmérettel kapcsolatban a női emlőrák kockázatával kapcsolatban. Hasonló értékeléseket végeztek korábban és az IARC rákmegelőzési kézikönyveiben [21,22] tették közzé.

Összességében korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a teljes zsírfogyasztás a postmenopausalis emlőrák kockázatával járna [15]. Sem a táplálkozási tényezők, sem a menopauza előtti, sem a posztmenopauzás nőknél nincs egyéb kényszerítő összefüggés az emlőrák kockázatával [15,22].

Következetes epidemiológiai bizonyítékok vannak a dózis-válasz összefüggésről, jelezve, hogy a magas testzsírtartalom valószínűleg véd a mellrák kockázata ellen a premenopauzás nők körében (RR 0,94, 95% CI 0,92-0,95/2 kg/m 2), de a mechanisztikus bizonyítékok spekulatívak [15,21]. Ezzel szemben vannak következetes epidemiológiai bizonyítékok és egyértelmű dózis-válasz viszony, szilárd bizonyítékokkal az emberben működő mechanizmusokra, jelezve, hogy a test nagyobb adipozitása a posztmenopauzás emlőrák kockázatával jár (RR 1,50, 95% CI 1,50-1,60/2 kg/m 2) [15,21]. A hasi zsírosság a menopauza utáni emlőrák kockázatához kapcsolódik (RR 1,19, 95% CI 1,10-1,28 a derék-csípő arány 0,1 lépésenként), csakúgy, mint a felnőttek súlygyarapodása (RR 1,05, 95% CI 1,04-1,07/5 kg növekedett), míg a magas születési súly a premenopauzás emlőrák kockázatával jár (RR 1,08, 95% CI 1,04-1,13) [15].

A magasság tekintetében bőséges a prospektív epidemiológiai bizonyíték, amely általában következetes, egyértelmű dózis-válasz összefüggést mutat, és bizonyíték van az emberben valószerű mechanizmusokra (RR 1,03, 95% CI 1,01-1,04/5 cm növekedés). Meggyőző bizonyíték van arra, hogy azok a tényezők, amelyek nagyobb felnőttkori elért magassághoz vezetnek, vagy ezek következményei mind a pre-, mind a posztmenopauzás emlőrák kockázatával járnak [15].

Ami a fizikai aktivitást illeti, a prospektív vizsgálatokból származó bizonyítékok nem következetesek, de általában azt sugallják, hogy a fizikai aktivitás véd a premenopauzás emlőrák ellen. Rengeteg bizonyíték van a prospektív vizsgálatokból is, amelyek azt mutatják, hogy a posztmenopauzális emlőrák kockázata alacsonyabb, magasabb fizikai aktivitással, bár a dózis-válasz összefüggésben van némi heterogenitás (RR = 0,97, 95% CI 0,95-0,99/7 metabolikus ekvivalens ( METS) - heti órák (a MET-ek az intenzitást írják le az ember nyugalmi anyagcsere-sebességéhez viszonyítva). Kevés bizonyíték van az aktivitás gyakoriságára, időtartamára vagy intenzitására, de az emberekben működő mechanizmusokra vonatkozóan szilárd bizonyítékok állnak rendelkezésre. Összefoglalva: a fizikai aktivitás valószínűleg véd a posztmenopauzás emlőrák ellen [15,21].

Alkoholos italok

Az IARC értékeléseivel egyetértésben, amelyek az alkoholt az emberi emlőre nézve "rákkeltőnek" tekintették (1. csoport) [23], a WCRF az alkoholos italok fogyasztását "meggyőzően növekvő kockázatnak" minősítette mind a menopauza előtti, mind a posztmenopauzális emlőrák esetében, függetlenül attól, hogy az alkoholtartalmú italok típusa (azaz nincs különbség a bor, a sör, a likőr stb. között). A dózis-válasz összefüggés nyilvánvaló: az összes dózis-válasz elemzésére alkalmas tanulmány a kockázat növekedését állapította meg az alkoholfogyasztás növekedésével (RR 1,10, 95% CI 1,06-1,14/10 g/nap). Ezenkívül nem állapítottak meg küszöböt, és szilárd bizonyíték van az emberekben működő mechanizmusokra [15].

Dohányzás

Kevés bizonyíték áll rendelkezésre következetlen következtetések alapján, amelyek arra utalnak, hogy a dohányzás összefüggésbe hozható a női emlőrák kockázatával, különösen akkor, ha a dohányzás korán kezdődik, és a nő első teljes idejű terhessége előtt (még az érszövet érése előtt), és több évtizedig folytatódik [23, 24].

Ionizáló sugárzás

Az IARC az X-sugárzást és a gamma-sugárzást rákkeltő ágensnek minősítette, elegendő bizonyítékkal rendelkezik az embereknél a női emlőrák kockázatával kapcsolatban (a nagy dózisok kockázatának 2-4-szerese a minimális expozícióhoz képest; a kockázat nagyobb lehet, ha az expozíció pubertás gyermekkorig, amikor a mellszövet szaporodik) [9,25]. Az értékelés alapjául szolgáló bizonyítékok azonban olyan speciális populációkban végzett vizsgálatokból származnak, mint például az atombombát túlélők, az orvosi betegek; és nők, akik méhen belül voltak kitéve (atombombát túlélők és terhes orvosi betegek utódai) [26]. Egy koreai nemrégiben készült tanulmány [27] nem javasolja az emlőrák kockázatának növekedését az ionizáló sugárzásnak kitett munkahelyi nők körében.

Elektromágneses tartományok

A legújabb tanulmányok, beleértve a metát és az összesített elemzéseket, nem támasztják alá azt a hipotézist, miszerint az elektromágneses mezőknek való kitettség növeli a női emlőrák kockázatát [28-34]. Goodman és mtsai. a korai tanulmányokban áttekintette, hogy a hamis zavaró tényezők hogyan befolyásolhatták a kockázati becsléseket [35].

Az emlőrák és a genetikai fogékonyság családtörténete

Az emlőrák családi kórtörténete jelentősen növeli a női emlőrák kockázatát, az érintett rokonok diagnosztizálásának életkorától, a nő életkorától és az érintett rokonok számától, valamint a rokonok és a nők közötti generációs távolságtól (1. fok premenopauzális bilaterális emlőrák> a kockázat 4-szeres növekedése (igen vs. nem); egy 1. fokozat az emlőrák bármely formájához viszonyítva 2-4-szeres a kockázat növekedése (igen vs. nem); két 1. fokú rokon az emlőrák bármely formája RR> a kockázat négyszeres növekedése) [7-13,36,37]. Az elmúlt években számos nagyszabású genetikai vizsgálatot végeztek. A magas behatolású gének, például a BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11 és CDH1 mutációi mellett a közepes és alacsony behatolású gének variációit a nők emlődaganatának kockázatának különböző mértékű növeléseként azonosították (RR-ek 1,00 és 1.40) [37]. Azonban a családi relatív kockázatnak csak egy kisebb részét, amelyet az érintett egyén hozzátartozójának a betegség kockázatának az általános népességhez viszonyított arányaként határoznak meg, magyarázzák a mai napig felfedezett genetikai változatok [37].

Férfi mellrák

Foglalkozási expozíció és emlőrák kockázata

Az IARC szerint nincsenek olyan emberek, amelyek emberben elegendő bizonyítékkal rendelkeznének, és amelyek az emberi mellre "emberre nézve rákkeltőnek" (1. csoport) sorolhatók, és amelyek közvetlenül foglalkozási szempontból rokonnak tekinthetők. Noha az etilén-oxid az 1. csoportba sorolható rákkeltő anyagként van besorolva, az epidemiológiai vizsgálatokban, és kifejezetten az emberi emlő esetében a karcinogenitásra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A cirkadián zavarral járó műszakos munkát "valószínűleg rákkeltőnek tekintik az emberre" (2A. Csoport) a munkahelyi kitettségű csoportokban előforduló emlőrák előfordulására vonatkozó epidemiológiai bizonyítékok alapján [49].

Etilén-oxid

Az emberi etilén-oxidnak való kitettség elsősorban az orvosi berendezések sterilizálása során történik, bár az etilén-oxidot egyes vegyi anyagok előállításához is használják. Bár az epidemiológiai bizonyítékokat "korlátozottnak" tekintették, az IARC munkacsoportja az etilén-oxidot az 1. csoportba tartozó rákkeltő anyagnak minősítette, figyelembe véve a rákkeltő hatás mechanizmusait és az állatmodelleken végzett vizsgálatokat [50,51]. Az IARC értékelése főként egy 7500 nőből álló vizsgálat [52] belső elemzésén alapult, amely jelentős dózis-válasz összefüggést mutatott ki az etilén-oxid expozíció és a női emlőrák előfordulása között, a kockázat megduplázódott a magasabb kumulatív expozíciójú nők körében. A női emlőrák kockázatának növekedését azonban más tanulmányokban nem számolták be következetesen [50,51].

A műszakos munka, amely a cirkadián megszakadását jelenti

A női emlőrák IARC értékelése [49,53] viszonylag kevés emberen végzett vizsgálaton alapult (ebből csak 9, 6 talált összefüggést). Ezek a tanulmányok nagyon különböző definíciókat alkalmaztak a váltott műszakban, és különböző módszertanokat alkalmaztak: kettő prospektív kohorsz-vizsgálat volt [54,55], egy országos népszámláláson alapuló kohorsz-vizsgálat [56], három beágyazott eset-kontroll vizsgálat [57-59] és kettő retrospektív eset-kontroll vizsgálat volt [60,61]. Ezek a tanulmányok alapvetően csak a kaukázusi posztmenopauzális nőket vették figyelembe. A tanulmányokban szereplő fő foglalkozási kategóriák az ápolók, a tengeri telefonszolgáltatók és a női légiutas-kísérők voltak. Ezekben a vizsgálatokban számos módszertani hiányosság mutatkozott, különös tekintettel a műszakos munka meghatározására [49,62,63].

Nyilvánvalóan több emberre vonatkozó vizsgálatra van szükség a műszakos munka és az emlőrák kockázata közötti lehetséges összefüggés alapos megértéséhez, valamint egy lehetséges kapcsolat részleteinek felméréséhez, amely megelőző intézkedésekhez vezethet. Ezeknek a tanulmányoknak erős módszertani tervezéssel és kivitelezéssel kell rendelkezniük, és különböző etnikai csoportokat, valamint premenopauzás nőkre kell kiterjedniük. Ezenkívül több olyan ipari csoportot is magukban kell foglalniuk, amelyek műszakos munkát alkalmaznak, és különös figyelmet kell fordítaniuk a műszakos munka mintázatainak osztályozására és mérésére. Az IARC-értékelés [49] az emberre gyakorolt lehetséges karcinogenitásra vonatkozó következtetések levonásakor gondosan mérlegelte a rákkeltő hatás biológiai mechanizmusait, valamint a kísérleti állatokban a fény éjszakai (biológiai éjszaka) karcinogenitására vonatkozó elegendő bizonyítékot.

Egyéb nem meggyőző kitettségek

A foglalkozások vagy foglalkozási expozíciók és az emlőrák kockázatának tanulmányainak többségét saját kezűleg kitöltött kérdőívek vagy a munkakörökhöz kapcsolódó nyilvántartási kapcsolatok, valamint a munkahelyi expozíciós mátrixokon keresztüli származtatott foglalkozási expozíciók segítségével végezték.

Számos epidemiológiai tanulmány jelent meg az egyes foglalkozási kategóriák vagy munkakörök közötti összefüggésről a női emlőrák kockázatával kapcsolatban. Ezekben a tanulmányokban a módszertan nagyban változik, ahogy az eredmények is [66-68]. Az életmódbeli tényezők miatti zavarást nem mindig vették figyelembe, így az asszociáció általános mintázata meglehetősen homályossá vált. Például oldószereknek való kitettség [69], vegyi anyagok gyártása, ha ismert vagy lehetséges rákkeltő anyagokat alkalmaznak, például vinil-klorid, 1,3-butadién, benzol, nitrozaminok és egyéb oldószerek [70]; szolgáltató ipar, beleértve az egészségügyet [70]; és tanulmányok vallási munkások [71], katonai személyzet, fogorvosok, újságírók, orvosok, adminisztrátorok és művészeti dolgozók [68], laboratóriumi technikusok, telefon- és távírógépek, bőr- és szőrfeldolgozók, üveggyártók, ellenőrök, elemzők [72] között, a tanárok [73,74], a könyvtárosok és a tanácsadók [74] legalább egy tanulmányban beszámoltak arról, hogy összefüggenek a női emlőrák kockázatával.

A légi személyzet, különösen a légiutas-kísérők körében végzett vizsgálatokat az IARC is értékelte [49]. Ezek a tanulmányok általában a női emlőrák kockázatának növekedését mutatták. Vannak azonban olyan módszertani problémák, mint például a foglalkozással összefüggő életmódbeli tényezők esetleges zavaró hatásának kontrollálásának hiánya, amelyekről ismert, hogy az emlőrák kockázatával is összefüggenek (például alkoholfogyasztás, alacsonyabb paritás és késői életkor első teljes időtartamra) terhesség). Nem zárható ki az emlőrák túl diagnosztizálásának lehetősége sem az általános populációnál gyakoribb mammográfiai szűrés miatt. Ezenkívül a légi személyzet kozmikus sugárzásnak van kitéve, amelynek hatása a nők mellrák kockázatának növelését javasolta [49].

Ami a férfi emlőrákot illeti, a skandináv országokban végezték el az eddigi legnagyobb, konkrét munkakörökről szóló tanulmányt, amely a vártnál magasabb standardizált előfordulási arányról számolt be újságírók, szakácsok, stewardok, nyomdák, művészeti dolgozók és épületgondozók körében. Érdekes módon e szakmák közös jellemzője, hogy általában váltott műszakban végzik [68]. Egy nemrégiben végzett esettanulmány-tanulmány Európában megnövekedett férfi mellrák-kockázatot állapított meg, különösen a gépjármű-szerelők körében (OR 2,10, 95% CI 1,00–4,40), feltételezett szerves kőolaj-oldószerek, benzin és policiklusos aromás szénhidrogének kitettségének [75]. A hím emlőrák kockázata az ismert endokrin rendszert károsító vegyületek, az alkilfenol vegyületek expozíciójának növekedése (OR 3,80, 95% CI 1,50–9,50) [75].

Mellrák és foglalkozás - záró szempontok

Eddig az irodalom nem tisztázott az emlőráknak a foglalkozással esetlegesen összefüggő specifikus klinikai és kóros jellemzőiről, és nincsenek olyan molekuláris markerek sem, amelyek kifejezetten alkalmazhatók az emlőrákkal kapcsolatos foglalkozási expozíciók azonosítására. Hasonlóképpen, nincsenek olyan genetikai érzékenységi tesztek, amelyek felhasználhatók a foglalkozási expozícióval kapcsolatos emlőrákra különösen fogékony nők szűrésére.

Noha az emlőmirigy fejlődése során sok kritikus periódus van, és nagyszámú potenciális toxikus anyag, amelyek kísérleti modellekben bizonyos körülmények között rákkeltő szerként képesek működni, végső soron az embereken végzett megfigyelések fogják meghatározni, ha ez lehetséges elméleti szempontból valós körülmények között valósulhat meg. Az érintett kérdések, mint például a lehetséges kockázati tényezők közötti lehetséges kölcsönhatások, beleértve a kritikus expozíciót az élet korai szakaszában és az emlőmirigy kialakulása során, valamint maga az emlőrák sokfélesége, nagyon összetettek és kihívást jelentenek az embereken történő tanulmányozásra.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Kurt Straif-nak, a rákkutatás nemzetközi ügynökségének, Lyon, Franciaország, Tar-Ching Aw professzornak, az Egyesült Arab Emírségek Egyetem Közösségi Orvostudományi Tanszékének, Al Ain-nak, Egyesült Arab Emírségeknek és Dr. France Labrèche-nek, az Insitut de recherche Robert-Sauvé en santé et en sécurité du travail, Montreal, Quebec, Kanada, a kézirat anyagainak biztosításáért; és Trudy Perdrix-Thoma asszonyt kéziratok szerkesztéséért és nyelvi áttekintéséért. Ehhez a munkához nem érkezett pénzügyi támogatás.

Lábjegyzetek

A cikk szempontjából releváns esetleges összeférhetetlenségről nem számoltak be.