Az emberi elhízást a központi kemoreflex érzékenység szelektív potencírozása jellemzi

Az Iowa Egyetem Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati Kardiovaszkuláris Osztályától, Iowa City.

Absztrakt

A kemoreflexek a domináns szabályozó mechanizmusok, amelyek szabályozzák az artériás oxigén- és CO2-tartalom változásaira adott ventilációs reakciókat. 1 2 3 4 A carotis testekben elhelyezkedő perifériás kemoreceptorok elsősorban a hipoxiára reagálnak. 1 2 A medulla hasi felületén elhelyezkedő központi kemoreceptorok elsősorban a hiperkapniára reagálnak. 3 Mindkét kemoreceptor mechanizmus erőteljes hatást gyakorol az idegi keringés szabályozására. 5 6 7 8 A központi és perifériás kemoreflex aktiváció fokozza a szellőzést és a szimpatikus idegforgalmat. 8 9 A fokozott perces szellőzés (V̇ e) gátolja a kemoreflex aktiválására adott szimpatikus választ. 9 10

Az elhízás az alveoláris hipoventiláció és a CO2 visszatartás fokozott kockázatával jár együtt, 11 12 arra utalva, hogy a kemoreflex kontrollmechanizmusok megzavaródhatnak. Meglepő módon az elhízás kemoreflex működésére gyakorolt hatása viszonylag kevés figyelmet kapott. Az elhízott alanyok kemoreflex működését vizsgáló korábbi tanulmányok elsősorban a ventillációs reakciókat vizsgálták. Ezek a vizsgálatok ellentmondásos eredményekről számoltak be, amelyek elhízott személyeknél fokozott, 13 14 csökkent, 15 vagy normális 16 17 reakciót mutattak a hipoxiára. A hiperkapniára adott válaszokat vizsgáló vizsgálatokban ellentmondásos eredményekről is beszámoltak. Az elhízott alanyok vagy 14, 17 vagy csökkent 13 15 18 lélegeztetési reakciót mutatnak a hiperkapniára. A hiperkapnia légzőszervi reakciókészségét a súlycsökkenés 19 20 csökkenti és a hasi tömeg terhelése növeli, 21 ami arra utal, hogy az elhízás összefüggésbe hozható a potenciált központi kemoreflex érzékenységgel. Elhízott betegek hipoxiájára vagy hiperkapniájára adott szimpatikus reakciókat korábban nem vizsgálták.

A korábbi vizsgálatok eredményeinek eltéréseit számos tényező magyarázhatja. Először is, az elhízás csökkenő központi kemoreflex érzékenységéről beszámoló tanulmányok egy része elhízás-hipoventilációs szindrómában szenvedő hiperkapnikus személyeket tartalmazott. 15 18 Így a krónikusan megemelkedett artériás CO2-szintû betegeknél a csökkent központi kemoszenzitivitás megállapításai alkalmazkodást jelenthetnek a hyperkapniához. Másodszor, a kemoreflex érzékenységet jelentősen befolyásolja az életkor, a 22 23 24 nem, a 14 és a magas vérnyomás. 6 25 Ezért ezeknek a változóknak a kontroll hiánya összefüggésbe hozható a korábbi vizsgálatok következetességének hiányával. Harmadszor, még a tünetmentesen elhízott egyéneknél is gyakran fordul elő okkult obstruktív alvási apnoe, 26 amelyhez maga is társulhat rendellenesség a kemoreflex működésében. Így a nyilvánvalóan normális, elhízott személyeknél a diagnosztizálatlan alvási apnoe elhomályosíthatja az elhízással járó jellegzetes kemoreflex rendellenességeket.

Teszteltük azt a hipotézist, miszerint a kemoreflex funkció megváltozik az elhízásban, függetlenül az olyan tényezőktől, mint az életkor, a nem, a magas vérnyomás és az okkult alvási apnoe. Hízott alanyoknál mértük a perifériás kemoreceptor hipoxiával történő aktiválására és a hiperkapnia által okozott centrális kemoreceptor aktivációra adott ventilációs, autonóm és hemodinamikai válaszokat elhízott alanyokban, akiknél az okkult alvási apnoét teljes éjszakai poliszomnográfiai vizsgálat zárta ki. Ezeket a válaszokat összehasonlítottuk az életkornak és nemnek megfelelő normál testsúlyú alanyokban kapott válaszokkal. Annak biztosítása érdekében, hogy a kemoreflex funkció bármely rendellenessége specifikus legyen a kemoreflexekre, és ne képezzen általánosított rendellenességet az izgató ingerekre adott válaszként, összehasonlítottuk a hidegprésztesztre (CPT) adott válaszokat is, amelyek belső kontrollként szolgáltak. 29 30

Mód

Tárgyak

14 elhízott alanyot (9 férfi és 5 nő; átlagéletkor 40 ± 3 év) és 14 normális testsúlyú alanyot vizsgáltunk nem és életkor szerint (átlagéletkor 43 ± 2 év). A normál súlyt úgy határozták meg, hogy a testtömeg-index (BMI) nőknél ≤24 kg/m 2, a férfiaknál ≤25 kg/m 2. Az átlagos BMI 35 ± 2 kg/m 2 volt elhízott alanyoknál és 23 ± 1 kg/m 2 normál testsúlyú egyéneknél. Egyik alany sem szedett semmilyen gyógyszert vagy krónikus betegsége volt. Az elhízott alanyok okkult obstruktív alvási apnoéját egy éjszakai teljes poliszomnográfiai vizsgálat kizárta, beleértve az elektroencefalográfiát, az elektromiográfiát, az elektro-okulográfiát, az elektrokardiográfiát, a mellkasfal mozgását, az orr- és orális levegő áramlását és az oxigéntelítettséget. Tájékozott írásbeli beleegyezést kaptak minden alanytól. A tanulmányt az intézményi Humán Témák Felülvizsgálati Bizottsága hagyta jóvá.

Mérések

A pulzusszámot (HR) folyamatosan mértük EKG-val. A vérnyomást percenként mértük automata vérnyomásmérővel (Life Stat 200, Physio-Control Corp). Az oxigéntelítettséget pulzoximéterrel (Nellcor Inc.) követtük nyomon. Az árapály CO2-értékét Hewlett-Packard 47210A kapnométerrel követtük nyomon. A V̇e-t egy KL Engineering S430 monitor segítségével határoztuk meg. Az alanyok egy orrcsipesszel ellátott szájrészen keresztül lélegeztek be, hogy biztosítsák a száj exkluzív légzését. Az izom szimpatikus idegaktivitását (MSNA) folyamatosan rögzítettük, a posztganglionos szimpatikus aktivitás több egységnyi felvételének elkészítésével az izom erek felé, a fibruláris fej mögött hátsó peroneális idegben lévő izom idegszálából mérve, az előzőekben leírtak szerint. 32

Jegyzőkönyv és eljárások

Az alanyokat hanyatt fekvő helyzetben vizsgálták. Az izokapnici hipoxiára és a hiperoxikus hiperkapniára adott kemoreflex válaszok meghatározására használt protokoll megegyezett a korábbi vizsgálatokban alkalmazottal. 9 10 33 Az alanyokat hipoxiás gázkeveréknek tettük ki perifériás kemoreflex aktiváció kiváltására (10% O2 N2-ben CO2-titrálva az izokapnia fenntartása érdekében) és hiperkapnikos gázkeverékkel a központi kemoreflex aktiváció kiváltására (7% CO2 és 93% O2). A perifériás kemoreceptorok hipoxiás stimulációja során a központi kemoreceptorok perturbációját minimalizálták az izocapnia fenntartásával. 10 A központi kemoreceptorok hiperkapitikus stimulálása során a perifériás kemoreceptorok perturbációját a hiperoxia minimalizálta. A hipoxiás és hiperkapnicis beavatkozások sorrendjét randomizálták. Legalább 15 perc választotta el az egyik beavatkozás végét a következő elejétől.

A kiindulási méréseket egy 5 perces stabil szellőzés alatt végezték, miközben az alanyok szobai levegőt lélegeztek szájjal. Ezután egy háromutas szelep alkalmazásával az alanyokat 3 percig hipoxiás vagy hiperkapniás stresszoroknak tették ki. A 3 perces gázterhelés átlagos értékeit összehasonlítottuk a kiindulási értékekkel. A hipoxiás és hiperkapnicis expozíció végén az alanyok egy rövid (10-15 másodperces) önkéntes end-expirációs apnoén mentek keresztül, hogy megvizsgálják a kemoreflex aktiválására adott szimpatikus reakciókat a mellkasi afferensek gátló hatásának hiányában. 2 alanyban (1 elhízott és 1 normál testsúlyú alanyban) nem sikerült stabil idegfelvételt készíteni. Következésképpen a hipoxiára és a hiperkapniára szimpatikus válaszokat adtak 13 túlsúlyos és 13 normál testsúlyú alanyban. Tizenkét túlsúlyos és 13 normál testsúlyú alanyon esett át egy későbbi CPT. A CPT a szellőzés és a szimpatikus gerjesztés ösztönzője, és magában foglalja az alany kezének jeges vízbe való merítését 2 percig. 29 30

Elemzések

A szimpatikus töréseket a feszültség neurogram gondos vizsgálatával azonosítottuk. Meghatároztuk az egyes sorozat amplitúdóját, és a szimpatikus aktivitást percenkénti törésekként, az átlagos sorozat amplitúdó szorzataként és egység/perc egységben kifejezve számoltuk. Az idegaktivitás mérését a kiinduláskor minden beavatkozás előtt 100% -ban fejeztük ki. Az apnoék esetében az első 10 másodpercet elemeztük, mert minden alany képes volt az apnoét legalább 10 másodpercig fenntartani mind a hipoxiás, mind a hiperkapnikus expozíció végén. A szimpatikus idegaktivitás változását az előző perchez viszonyított növekedés százalékában fejeztük ki (pl. Hypoxia vagy hiperkapnia utolsó perce).

Hypoxiára adott válaszok

A hipoxiára adott ventilációs, HR, vérnyomás és MSNA válaszok nagysága hasonló volt elhízott és normál testsúlyú egyéneknél (3. táblázat és 1. ábra). A hypoxia során az apnoére reagálva az MSNA változásai szintén hasonlóak voltak a 2 csoportban (elhízott egyéneknél 69 ± 21%, normál testsúlyú egyéneknél 83 ± 26%).

A CPT hatásai

Az elhízott egyéneknél a CPT során bekövetkező autonóm, lélegző és vérnyomás-változások nem különböztek szignifikánsan a normál testsúlyú egyéneknél megfigyeltektől (4. táblázat).

Vita

Ennek a tanulmánynak az új megállapításai először is az, hogy az eukapnikus elhízás összefügg a hiperkapniára adott központi kemoreflex válasz erősítésével. Ez nyilvánvaló a hiperkapnikus légzésre adott fokozott ventilációs válaszban. Mivel a hiperkapniára adott ventilációs válasz gátolja az autonóm választ, a megerősített szimpatikus válasz csak az apnoe alatt válik nyilvánvalóvá. Másodszor, megmaradnak a normális válaszok mind a perifériás kemoreflex aktiválásra, mind a CPT-re. Tehát a kemoreflex működésének megváltozása elhízott alanyokban szelektív a központi kemoreflexre.

Korábbi tanulmányok ellentmondó eredményeket jelentettek az elhízás központi kemoreflex funkciójával kapcsolatban, egyes tanulmányok csökkent, 13 15 18 normális, 16 vagy fokozott 14 17 lélegeztető válaszok hiperkapniára elhízott egyéneknél. Az öregedés társul a hiperkapnia légzési válaszainak tompulásához. 22 24 Egy tanulmányban, amely elhízás esetén csökkent hiperkapnikus ventilációs válaszról számolt be, 13 elhízott személy idősebb volt, mint a normál testsúlyú alanyok. Sőt, az elhízott alanyok többsége nő volt, míg a normál testsúlyú kontrollalanyok mindegyike férfi volt. Így az elhízott és a normál testsúlyú alanyok közötti életkor- és nemi megoszlás különbségei megzavarhatják ennek a vizsgálatnak az eredményeit.

Jelen tanulmányban a hiperkapnikus légzés nagyobb ventilációs válaszokat váltott ki elhízott egyéneknél, mint normál testsúlyú egyéneknél. A fokozott szellőzés erőteljes korlátozásként hat a kemoreflex stimulációra adott szimpatikus válaszra. 8 10 Ennek ellenére az elhízott alanyok szimpatikus aktivitásának növekedése a hiperkapnia alatt még mindig összehasonlítható volt a normál testsúlyú alanyoknál tapasztaltakkal a magasabb szellőzés ellenére. Amikor a ventiláció gátló hatását apnoe segítségével kiküszöbölték, megnyilvánult a fokozott szimpatikus válasz a hiperkapniára. Tehát a központi kemoreflex válasz elhízás elhízásakor a reflex ventilátoros és szimpatikus efferens végtagjait egyaránt érinti. Bár a megnövekedett szellőző érzékenység előnyös lehet a CO2-visszatartás megelőzése szempontjából, a megerősített szimpatikus válaszkészség további keringési stresszt okozhat.

Az elhízás perifériás kemoreflex funkcióját illetően Kunitomo és mtsai 14, valamint Burki és Baker 13 beszámoltak arról, hogy elhízott egyéneknél fokozott a légzési válasz a hipoxiára. Az előbbi vizsgálat értelmezése nehéz, mert az elhízott személyek nagy részének alvászavaros légzése volt. Ez utóbbi tanulmány nem foglalkozott az alvási apnoe lehetséges hatásával. Látszólag normális, elhízott személyeknél gyakori az okkult obstruktív alvási apnoe. 26 Az obstruktív alvási apnoe önmagában kísérheti a hipoxiára adott ventilációs válasz szelektív erősítését. 28 Tehát az elhízott személyeknél a látszólag potenciált perifériás kemoreflex érzékenység másodlagos lehet az obstruktív alvási apnoe helyett, mint önmagában az elhízás patofiziológiai kísérete.

A tanulmány fontos erősségei egyrészt az, hogy a hiperkapniára, a hipoxiára és a CPT-re mind a ventillációs, mind a szimpatikus válaszokat tanulmányozták, és hogy az elhízott egyénekben csak a hypercapnia ventilációs és autonóm reakciói erősödtek. Eredményeink tehát szelektív kemoreflex rendellenességre utalnak az elhízásban, és nem jelentik a stresszes ingerekre adott válaszok nemspecifikus erősítését. Másodszor, minden alany eukapniás volt és mentes minden betegségtől, különösen okkult alvási apnoétől. Harmadszor, az elhízott és a normál testsúlyú alanyokat szorosan illesztették nem, életkor és vérnyomás szempontjából. Így kiküszöbölték e zavaró változók potenciális hatását.

A potenciált központi kemoreflex hajtás védőmechanizmusként szolgálhat az eukapnia fenntartására fokozott légzési terhelés esetén. Ez a hipotézis összhangban áll Chapman és mtsai (19) egy korábbi, ellenőrizetlen tanulmányának adatával, akik arról számoltak be, hogy a hiperkapnikus ventilációs válasz fogyás után csökkent eukapniás, elhízott személyeknél alváshiányos légzés nélkül. Az elhízott eukapniás betegeknél fokozott a diafragma elektromiográfiai válasza a hiperkapniára. 21 34 Ezzel szemben az elhízás-hipoventiláció szindrómában szenvedő betegeknél a hiperkapniára adott elektromiográfiai válaszok csökkentek. 34 Az elhízott, eukapniás betegeknél nyilvánvalóan fokozott központi kemoreflex-meghajtás tompává válhat azoknál, akiknél alveoláris hipoventiláció és CO2-visszatartás alakul ki, talán a központi kemoreflex krónikus hiperkapniához való adaptációjának eredményeként. Alternatív megoldásként a központi kemoreflex elhízásának elhízása az alveoláris hipoventiláció és a CO2 visszatartás következményes progresszióját eredményezheti.

Noha a hiperkapniára adott válaszok szelektív potencírozásának mechanizmusa ismeretlen, Tankersley és munkatársai egy nemrégiben készült tanulmánya indokolttá teszi annak feltételezését, hogy a központi kemoreflex leptinnel történő modulációja érintett lehet. Évi tanulmányokban ob/ob egerek, ezek a kutatók a hypercapniára gyakorolt ventilációs válaszok jelentős károsodásáról számoltak be. 35 ob/ob az egerek leptinhiányosak. Ezzel szemben az elhízott embereknél jelentősen megnőtt a leptin szintje. Spekulálunk arra, hogy a leptin fontos lehet a központi kemoreflex modulálásában, így egyrészt a leptin abszolút hiánya ob/ob egerek) tompa kemoreflex válasz kísérik a hiperkapniára, és másodszor, az elhízott emberek megnövekedett leptinje a hiperkapniára adott potencírozott kemoreflex válaszhoz kapcsolódik. Feltételezzük továbbá, hogy az elhízott emberekben a megnövekedett leptin védelmet nyújt az elhízással kapcsolatos hipoventilációval és hiperkapniával szemben, és ezáltal lehetséges túlélési előnyt jelent.

Összefoglalva, ezek az adatok a hypercapniára gyakorolt ventillációs és szimpatikus válaszok erősítését mutatják be elhízott eukapniás betegeknél. Ezzel szemben a hipoxiára és a gerjesztő hidegnyomás-ingerre adott válaszok elhízott alanyokban hasonlóak a normál testsúlyú alanyokhoz. Az elhízást tehát a központi kemoreflex érzékenység szelektív potencírozása jellemzi.

1.ábra. A V̇e és az MSNA változásai hiperkapnia (felső) és hipoxia (alsó) alatt normál testsúlyú (○) és elhízott (•) alanyokban. A hyperkapnia alatt a V̇e növekedése elhízott alanyoknál szignifikánsan nagyobb volt. Annak ellenére, hogy az elhízott személyeknél magasabb a V̇e értéke, az elhízott alanyok MSNA-válasza még mindig összehasonlítható volt a normál testsúlyú alanyokéval (felső). A hipoxiára adott ventilációs és szimpatikus válaszok normális és elhízott alanyokban nem különböztek (alul). *P

2. ábra. Az apnoéval járó MSNA százalékos változásai normál testsúlyú és elhízott egyéneknél hiperkapnia alatt. Az MSNA növekedése elhízott alanyokban szignifikánsan nagyobb volt (*P= 0,02). Az adatok átlag ± SEM.

Asztal 1. Alapmérések normál testsúlyú és elhízott alanyokban

Az értékek átlag ± SEM. A különbségek egyike sem volt statisztikailag szignifikáns. Az SBP a szisztolés vérnyomást jelzi; DBP, diasztolés vérnyomás; és MAP, átlagos artériás nyomás.

2. táblázat. A hiperkapnia hatása normál testsúlyú és elhízott betegekben

Az értékek átlag ± SEM.

1 A kiindulási értékeket közvetlenül a hiperkapnia előtt kaptuk meg, miközben az alanyok szobai levegőt lélegeztek szájjal.

2 P A kölcsönhatás időtartamának értékeit az ANOVA határozta meg.

3. táblázat. A hipoxia hatása normál testsúlyú és elhízott betegekben

Az értékek átlag ± SEM.

1 Az alapértékeket közvetlenül a hipoxia előtt kaptuk meg, miközben az alanyok szobai levegőt lélegeztek be egy szájjal.

2 P A kölcsönhatás időtartamának értékeit az ANOVA határozta meg.

4. táblázat. Hidegprészteszt (CPT) hatásai normál testsúlyú és elhízott alanyokban

Az értékek átlag ± SEM.

1 Az alapértékeket közvetlenül a CPT előtt kaptuk meg, miközben az alanyok szobai levegőt lélegeztek szájjal.

2 P A kölcsönhatás időtartamának értékeit az ANOVA határozta meg.