Journal of Obesity & Eating Disorders

Beatriz Dal Santo Francisco Bonamichi 1,2 *, Erika Bezerra Parente 2, Rafael Bonamichi dos Santos 3, Rachel Beltzhoover 1, Jongsoon Lee 1 és Joao Eduardo Nunes Salles 2

kezelésének

1 Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

2 endokrinológiai egység a Santa Casa Orvosi Iskolában, Sao Paulo, SP, Brazília

3 Brigham and Woman's Hospital, Boston, MA, USA

* Levelező szerző: Beatriz Dal Santo Francisco Bonamichi
Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA, Tel: +55 11 2176
7000; E-mail: [e-mail védett]

Kapott dátum: 2017. december 12 .; Elfogadott dátum: 2018. január 4 .; Közzététel dátuma: 2018. január 09

Idézet: Bonamichi BDSF, Parente BE, dos Santos BR, Beltzhoover R, Lee J és mtsai. (2018) Az elhízás kezelésének kihívása: az engedélyezett gyógyszerek és az új terápiás célok áttekintése. J Obes Eat Disord 4: 2. doi: 10.21767/2471-8203.100034

Absztrakt

Az elhízás egy olyan metabolikus diszfunkció, amely krónikus betegségek széles körével társul, és amelyek a komorbiditás és a mortalitás jelentős növekedését okozzák. Az Egészségügyi Világszervezet szerint a világ népességének körülbelül 13% -át jellemzik elhízottnak. Az előrejelzések szerint ezek a számok a jövőben valószínűleg ugrásszerűen növekedni fognak. E forgatókönyv miatt fontos kiemelni az elhízás kezelésére rendelkezésre álló kezeléseket és felmérni azok hatékonyságát. Bár az elhízás ősi betegség, folyamatosan végeznek vizsgálatokat a kezelés hatékonyságának javítása, a jelenlegi gyógyszerek mellékhatásainak csökkentése és az új terápiás célpontok azonosítása érdekében. Mivel az elhízás kezelése folyamatosan fejlődik, a kezelés nagy kihívást jelenthet. Ezért ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy bemutassa a jelenleg megközelíthető farmakoterápia hatékonyságának profilját, és jelezze a lehetséges új terápiás célokat.

Kulcsszavak

Elhízottság; Kezelés; Farmakoterápia

Bevezetés

Az elhízás potenciálisan életveszélyes, krónikus betegség. Mivel az elhízás napjainkban az embereket érintő leggyakoribb anyagcserezavar, az elhízás multidiszciplináris, hosszú távú kezelést igényel [1,2]. Az elhízás világszerte elterjedtsége figyelemre méltóan folyamatosan növekedett. A kezelés azonban elengedhetetlen, mert az elhízás számos más krónikus betegség kialakulásához kapcsolódik, valamint a társbetegségek és a halálozás magasabb arányához [3-5].

Jelenleg az elhízás számai világméretű járványra utaló arányokat tárnak fel. Általánosságban a kanadai és az Egyesült Államok lakosságát tekintve körülbelül 50-60% minősülhet túlsúlyosnak, miközben kifejezetten jelzi, hogy az amerikaiak mintegy 35% -a elhízott. Nemzetközi szinten tanulmányok becslése szerint egymilliárd embernek van túlsúlya, és körülbelül 500 milliót tartanak elhízottnak. Továbbá a súlyátlagok mind a fejlett, mind a fejlődő országokban nőnek [4-6].

Fontos kiemelni azt is, hogy az elhízás szorosan összefügg a szív- és érrendszeri betegségek, a hiperlipidémia, a szisztémás artériás magas vérnyomás és a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciájával is, így az elhízás az egyik legjelentősebb táplálkozási betegség közül [3].

A magasság és a súly az a mérés, amelyet a klinikai gyakorlatban jelenleg használnak az elhízás diagnosztizálásához. Az egyik leghasznosabb paraméter a magasság és a súly korrelálására a testtömeg-index (BMI), amelyet eredetileg a Quetelet javasolt. A BMI kiszámítása úgy történik, hogy az ember súlyát (kilogrammban) elosztjuk a négyzetmagasságával (méterben) [7,8]. Az Egészségügyi Világszervezet az elhízást 30 (Kg/m 2) feletti BMI-ként határozza meg. (Asztal 1) [9].

BMI (Kg/m 2) Osztályozás A kapcsolódó betegség kockázata
18.5-24.9 Normál Normál
25,0–29,9 Túlsúly Magas
30,0-34,9 I. elhízási osztály Szuper magas
35,0-40,0 Elhízási osztály II Szuper szuper magas
> 40,0 Elhízás osztály III Megállapított betegség
* Módosította az Egészségügyi Világszervezet (104)

Asztal 1: Az elhízás osztályozása az Egészségügyi Világszervezet szerint.

Az elhízott betegek diagnosztizálásában és nyomon követésében az egyik legfontosabb követelmény az étkezési előzményeik. Az orvosoknak együtt kell működniük a pácienssel az étkezési szokások meghatározása és az elhízásukhoz hozzájáruló hibák azonosítása érdekében [10]. Rendkívül nehéz azonban felmérni a táplálék mennyiségét, elsősorban azért, mert az elhízott betegek gyakran alábecsülik az elfogyasztott energia mennyiségét [10,11]. A beteg életmódja szintén egy másik fontos szempont, amelyet meg kell vizsgálni, amelynek tartalmaznia kell: a fizikai aktivitás gyakoriságát, a környezetet, amelyben a beteg ételt fogyaszt, valamint az esetleges kudarcok korrekcióját, amelyek elengedhetetlenek a sikeres kezeléshez [10,11]. Az életmódbeli változásokat azonban könnyebb megmondani, mint megtenni, különösen ha figyelembe vesszük azokat a betegeket, akiknél szorongást találtak, és étkezési magatartása ennek a szorongásnak a megnyilvánulása, vagy más szóval szorongás vezérli. Az elhízás patofiziológiája multifaktoriális és összetett, és az orvosoknak szükségük lehet az anksiolitikumok támogatására, hogy segítsék betegeiket az étkezési magatartásuk szabályozásában.

Meg kell jegyezni, hogy a testtömeg 5-10% -kal történő csökkentése a legtöbb esetben javíthatja a vérnyomást, a vércukorszintet, a szérum lipideket, valamint javíthatja az egyéni egészséget [12]. Ezért ebben a jelentésben irodalmi áttekintést készítettünk az elhízás kezelésére használt gyógyszerek hatékonyságáról és biztonságosságáról, valamint a jövőbeni terápiás célokról szóló legfrissebb adatokról. (2. táblázat).

Drogidő fogyás mechanizmusa jóváhagyta
Orlisztát (Xenical®) 4 év (16,18) 2,9% (16,18) Triacilglicerin lipáz inhibitor EMA, FDA, ANVISA
Bupropion (Buproban®, Wellbutrin®, Zyban®) 24 hét (22) 12,9% (22) Noradrenalin és dopamin visszavétel gátló -
Naltrexon/bupropion (Contrave®) 24 hét (33) 6,1–9,3% (33) Opioid receptor antagonista/noradrenalin és dopamin újrafelvétel gátló EMA, FDA
Bupropion/zonisamid 12 hét (37) 7,2 kg
(37)		 Noradrenalin/dopamin visszavétel gátló/mitokondriális szénsav-anhidráz inhibitor FDA
Topiramát (Topamax®) 24 hét (15) 6,5% (15) gátolja a gerjesztő glutamát receptorokat és a karboanhidrázt *
Phentermine (Adipex®) 24 hét (51) 7,2–8,1% (51) Noradrenerg szimpatomimetikus amin EMA, FDA
Phentermine/topiramát (Qsymia®) 1 év
(44,56)		 12,4% α (44) 9,6% β (44)
5% δ (56)		 a katekolaminok felszabadulása és gátolja a gerjesztő glutamát receptorokat és a szénsav-anhidrázt FDA
Sibutramine (Biomag®, Sibus®, Saciette®) 1 év (18) 4,21 kg (18) gátolja az 5-HT és a noradrenalin visszavételét ANVISA
Rimonabant (Acomplia®, Redufast®) 1 év (105) 4-7 kg (105) inverz agonista a CB1 kannabinoid receptoron *
Lorcaserin (Belviq®) 1 év (66,67) 5,8% (66,67) Szelektív szerotonerg 2C receptor agonista
Liraglutid (Victoza® Saxenda®) 1 év (73) 5% (73) GLP-1 receptor agonista EMA, FDA, ANVISA
Empagliflozin (Jardiance®) 3 év (76) 1,5–2,0% (76) nátrium – glükóz kotransporter 2 inhibitor I. fázis
Cetilistat (Cetislim®) 12 hét (78,79) 3,3–4,1%
(78,79)		 gátolja a hasnyálmirigy lipázt Japán
Belonarib 12 hét (105) 5,5 kg Ω
6,9 kg ε 10,9 kg λ
(105)		 a metionin-aminopeptidáz 2 inhibitora II. És III. Fázis

2. táblázat: Az elhízás kezelésében használt gyógyszerek (2017. februárig jóváhagyta, FDA: Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság; EMA: Európai Gyógyszerügynökség; ANVISA: Nemzeti Egészségügyi Felügyeleti Ügynökség, Súlycsökkenés: vegye figyelembe a% -ot és a Kg-t az alapszint óta, * mellékhatások, további vizsgálatot igényelnek. α: fentermin 15,0 mg plusz topiramát 92,0 mg, β: fentermin 7,5 mg plusz topiramát 46,0 mg δ: topiramát 15 mg Ω: 0,6 mg, ε: 1,2 mg, λ: 2,4 mg).

Farmakológiai kezelés

Orlisztát: Az orlistátot Európában 1998-ban, majd ezt követően az Egyesült Államokban 1999-ben hagyták jóvá. Az olisztát, a gasztrointesztinális lipáz inhibitora megakadályozza a trigliceridek zsírsavakká és monogliceridekké történő hidrolízisét [13], ezáltal csökkentve a zsír felszívódását a belekben és a kalóriabevitelt. [13] ami a széklet zsírkiválasztásának 30% -os növekedését eredményezi [14].

Egyes tanulmányok kimutatták hatékonyságát a súlycsökkenésben akár négy évig is [13]. A mérsékelt hatékonyság életmódbeli beavatkozással kombinálva, a testtömeg 2,9 kg-os [95% CI, 2,27-3,51 kg] vagy 2,9% [95% CI, 2,5-3,4%] csökkentésével volt nagyobb, mint a placebóhoz képest [15,16,18].

A placebóval összehasonlítva az Orlistat az elhízott alanyok cukorbetegségének megelőzése című klinikai vizsgálatban (XENDOS) a fogyás javulását mutatta [5,8 kg és 3,0 kg; p 2 vagy ≥ 27 Kg/m 2 társbetegségekhez kapcsolódva [35]. A Bupropion fontos mellékhatásai: tachycardia, álmatlanság és hányinger [23].

Bupropion/Zonisamid: A zoniszamid a mitokondriális karboanhidráz gátlója, és a GABA receptorokra hat, ugyanakkor a hatásmechanizmus továbbra sem tisztázott. Az Orexigen Therapeutics által végzett 12 hetes II. Fázisú klinikai vizsgálat 7,2 kg testsúlycsökkenést mutatott Bupropion/Zonisamid alkalmazásával szemben, és 2,9 kg testsúlycsökkenést önmagában Zonisamiddal [36]. A fő mellékhatások a következők voltak: fejfájás, hányinger és álmatlanság [37,38].

Topiramát: A topiramát egy szulfamáttal szubsztituált monoszacharid, amelyet görcsoldóként, valamint migrénes profilaxisban alkalmaznak. A topiramátot eredetileg a glükoneogenezis kulcsfontosságú enzimének, a fruktóz-1,6-biszfoszfatáz inhibitoraként fejlesztették ki a glikémiás kontrollok javítása céljából. A topiramátról azonban kimutatták, hogy elnyomja az étvágyat, jóllakottságot okoz és csökkenti a túlevést. Az elhízás terápiájában azonban nem engedélyezték monoterápiaként [39].

A javasolt hatásmechanizmus a gerjesztő feszültségtől függő nátrium- és kalciumcsatornák, az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) és kainit (KA) receptorok antagonizmusa. A szén-anhidráz izoenzimek gátlásának elősegítésével megváltoztatják az étel ízét [40,41]. Érdekes módon a topiramát a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből az inzulin felszabadulásának fokozása révén javítja az elhízással járó anyagcserezavarokat a súlycsökkenésen túl. A lipotoxicitás elleni védelem és az inzulin szekréciót kiváltó GABAA receptor szabályozza, és a keringésben lévő adiponektin szintjének javításával növeli az inzulin által közvetített glükózfelvételt a zsírszövetben és az izomban. [39,42].

Tanulmányok kimutatták, hogy a topiramát 6,5% -os [95% CI, 4,8% -8,3%] átlagos súlyvesztést váltott ki 24 hét alatt [15]. A súlycsökkentés hatékonysága a kiindulási testtömegtől függ; ezért az elhízott egyének több súlyt veszítenek, mint a normál vagy túlsúlyosak [43]. A topiramát azonban néhány jelentős káros hatással jár, többek között: neuropszichiátriai és neurokognitív zavarok, valamint metabolikus acidózis és paresztézia karbonanhidráz-gátlás, látási zavarok és másodlagos szögzáró glaukóma révén [44,45]. Következésképpen ezek a mellékhatások felülmúlják a pozitív fogyás eredményeit, és ezáltal megakadályozzák, hogy jóváhagyást kapjon az elhízás kezelésének monoterápiájaként. A topiramátot azonban fenterminnel kombinálva engedélyezték, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.

Phentermine (amfetamin-származékok): 1940-től az amfetaminokat mutatták be az első olyan gyógyszerekként, amelyeket elhízás kezelésére használtak. Ezek a gyógyszerek szerepet játszanak a hipotalamusz receptoraiban azáltal, hogy felszabadítják a noradrenalint, a dopamint és a szerotonint. Az amfetaminek a központi idegrendszeri aktivitás növelésével/a nyugalmi energiafelhasználással, az étvágy és a táplálékbevitel csökkentésével mozognak a súlycsökkentés mögött [46,47].

Hat randomizált, 2-24 hétig tartó vizsgálat során végzett felmérés azt mutatta, hogy a fenterminnel kezelt betegek 6,3 kg-ot vesztettek, összehasonlítva a placebo csoportban szenvedőkkel, akik 2,8 kg-ot vesztettek [48-51]. A legfrissebb vizsgálatok azt mutatták, hogy a fentermin 12, 7 hét közötti időtartam alatt elősegíti a 7,2-8,1 kg-os súlycsökkenést, szemben az 1,7-1,9 kg-os placebo súlycsökkenéssel. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: szájszárazság, álmatlanság, megemelkedett pulzusszám és vérnyomás, káros szívreakciók lehetőségével [52,53]. Szánják-e ezt a sztrájkot? Vagy törölni kell a hivatkozásokat?