Az elhízás hatása az asztma mellkasára

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Legfrissebb tartalom
Jelenlegi probléma
Archívum
Szerzői
Podcastok
Ról ről

Főmenü

Legfrissebb tartalom
Jelenlegi probléma
Archívum
Szerzői
Podcastok
Ról ről

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

itthon
Archívum
72. évfolyam, 2. szám
Az elhízás hatása az asztmára

Cikk
Szöveg
Cikk
info
Idézet
Eszközök
Ossza meg
Válaszok
Cikk
metrikák
Figyelmeztetések

Dale T Umetsu

Levelezés Dr. Dale T Umetsu-val, Genentech Research, South San Francisco, CA 94080, USA; umetsudgene.com

Absztrakt

Az asztma, a légutak gyulladásos betegsége, gyakori állapot, jelenleg a felnőttek körülbelül 9% -át érinti. Az elhízás egy másik, a felnőttek körében magas gyakoriságú betegség, és az elhízott egyénekben kialakuló asztma úgy tűnik, hogy megkülönbözteti az asztma egyéb formáit, különösen súlyos és nehezen kezelhető még orális kortikoszteroidokkal is. Sőt, a legújabb tanulmányok szerint az elhízás okozati összefüggésben lehet az asztmával. Ebben az áttekintésben az elhízás által vezérelt metabolikus és immunológiai útvonalakat tárgyaljuk, amelyek az elhízással járó asztmához vezethetnek. A társulás alapjául szolgáló mechanizmusok megértése a jövőben valószínűleg e jelentős kielégítetlen orvosi szükséglet javított kezeléséhez vezet.

Asztma
Citokinbiológia
Az asztma mechanizmusai
Veleszületett immunitás
Gyermekkori asztma
Szisztémás betegség és tüdő

Statisztikák az Altmetric.com-tól

Asztma
Citokinbiológia
Az asztma mechanizmusai
Veleszületett immunitás
Gyermekkori asztma
Szisztémás betegség és tüdő

Bevezetés

Míg az elhízás és az asztma gyakori állapot, az elhízás és az asztma összefüggését csak 17 évvel ezelőtt, 1999-ben írták le az ápolói egészségügyi tanulmány II.1 tanulmányában 61 000 nő között végzett asztmával foglalkozó tanulmányban. Ebben a tanulmányban a kutatók megállapították, hogy a A felnőttkori asztma kialakulásának kockázata nőtt a testtömeg-index mellett (BMI), így ha a BMI 30 vagy annál nagyobb (megfelel az elhízás definíciójának), akkor az asztma kialakulásának kockázata több mint 2,5-szeresére nőtt.1 Kezdetben ez az ötlet némi szkepticizmussal találkozott, de további tanulmányok megerősítették az összefüggést: az asztma kialakulásának esélye a BMI növekedésével nőtt; 2 magasabb BMI nagyobb légúti hiperreaktivitással (AHR), 3 az asztma és az elhízottak súlycsökkenésének egyik fő jellemzőjével társult a betegek javították az asztma kontrollját, az életminőséget és az AHR-t.4

Az elhízással járó asztma első, 1999-es tanulmánya óta az elhízás gyakorisága tovább nőtt az iparosodott társadalmakban, és most az USA összes felnőttének 38% -át (a férfiak 35% -át és a nők 40% -át) érinti 5, miközben ezzel együtt az elhízással járó asztma prevalenciája is nőtt. Így a Centers for Disease Control nemrégiben arról számolt be, hogy 2011–2014-ben az elhízással küzdő felnőttek körében az asztma prevalenciája 11,1% volt, ami lényegesen magasabb, mint a normál testsúlyú felnőtteknél (7,1%). 6 Az asztma prevalenciája különösen magas elhízott embereknél nők (14,6%, összehasonlítva a normál testsúlyú nőkével, 7,9%) olyan okokból, amelyek nem teljesen ismertek, de mindazonáltal összhangban vannak az elhízás asztma okozta fontos okozó szerepének elképzelésével.

Az elhízással összefüggő asztma jellemzői

Az asztmát heterogén és komplex betegségnek tekintik, amely több különböző fenotípussal társul, amelyek közül néhányat még meghatároznak. Hagyományosan az asztmát két fő fenotípusra osztották. Az első típust, az allergiás vagy a 2-es típusú fenotípust allergéneknek való kitettség váltja ki, és a légúti eozinofíliával és az adaptív immunitással társul, beleértve a T-sejteket és a B-sejteket, valamint az immunológiai memóriát. A második típus, egy széles, nem allergiás vagy nem 2-es típusú fenotípus, a levegőszennyezésnek és a fertőzésnek van kitéve. Ezek a nem allergiás asztma fenotípusok gyakran társulnak a légutak neutrofiljeivel és elsősorban veleszületett immunitással, bár az adaptív immunitás is szerepet játszhat. Mivel az elhízás általában nem társul vagy függ az allergiás betegségtől és az immunológiai memóriától, úgy gondolták, hogy az elhízással járó asztma illeszkedik a nem 2-es típusú fenotípushoz. Azt a mechanizmust, amellyel a táplálékfelesleg és az adipozitás asztmához vezet, pontosan nem ismerték, és az a szerep, amelyet az allergia játszhat egyes elhízott asztmás betegeknél, nem volt egyértelműen meghatározva.

Az elhízással összefüggő asztma sajátos klinikai jellemzői közé tartozik a rosszul kontrollált asztma, az orális/szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásával járó súlyos betegség, a kortikoszteroid terápiára való refrakteresség, a felnőtteknél kialakuló típusú asztma nőknél és a csökkent szérum IgE-szint, kevés allergiával. Az elhízással összefüggő asztma súlyossága valószínűleg magyarázza az ilyen betegeknél tapasztalt megnövekedett egészségügyi felhasználást és az életminőség csökkenését.5 Ezenkívül az első vizsgálatok azt mutatták, hogy az elhízással összefüggő asztmában szenvedő betegeknél alacsony a köpet eozinofilje és megemelkedett a légúti neutrofiljeik száma, bár általában alacsony légúti gyulladás és esetleg az eozinofilek újraeloszlása a légutak submucosájában.7

Újabb tanulmányok azonban az elhízáshoz társuló asztma egy, a korai kialakulásának kezdeti formáját írták le, amely 12 év alatti gyermekeknél fordul elő, 8 és magasabb szérum IgE-szinttel, környezeti allergiák jelenlétével és az előzetes intenzív kezelés nagyobb valószínűségével társul. egység felvétel (súlyosabb betegség). Ilyen elhízott, allergiás és asztmás betegeknél az eozinofilek fontos szerepet játszhatnak. Ezen megfigyelések alapján az elhízással összefüggő asztma a súlyos asztma két formájából állhat, az egyik (késői megjelenésű) forma nem 2-es típusú fenotípussal, a másik forma (a korai megjelenésű változat) pedig a 2-es típusú asztma variációját tartalmazhatja. a már fennálló allergiás asztmát képviseli, amelyet az elhízás kialakulása bonyolít.9

Az elhízással összefüggő asztma mechanizmusai

Az elhízásról ismert, hogy közvetlenül megváltoztatja a tüdő mechanikáját azáltal, hogy befolyásolja a légutak falvastagságát, a légzési ritmust, a belégzési erőfeszítéseket és elősegíti az alvási apnoét, amelyet gyakran megfigyelnek az elhízással összefüggő asztmában szenvedő betegeknél. Ezek a jellemzők megzavarhatják az asztma klinikai értékelését, és időnként az asztma téves diagnózisához vezethetnek elhízott egyénekben10, valamint megzavarhatják annak megértését, hogy az elhízás hogyan okozhatja közvetlenül az asztmát. Az a megfigyelés azonban, miszerint a bariatrikus műtétekkel történő súlycsökkentés javítja az asztma súlyosságát, a kontrollt, az AHR-t, a tüdőfunkciókat és az életminőséget, legalábbis az elhízáshoz társuló asztma felnőttkori megjelenése esetén, az elhízás közvetlen hatására utal az asztma kialakulásában., 11 Vegye figyelembe, hogy bár a súlycsökkentés előnyös a felnőttkori elhízáshoz társuló asztmában, a korai betegségben szenvedő, magas szérum IgE-szinttel rendelkező elhízott betegeknél a súlycsökkenés korlátozott hatással van az asztmára.4 Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a felnőttkori ennek a betegségnek a formáját közvetlenül az elhízás okozhatja, mint a korán jelentkező formát, és hogy a korai kialakulású forma mind az elhízás, mind a 2-es típusú allergiás gyulladás agresszív kezelését igényelheti.12

Az elhízással összefüggő asztma egyéb mechanizmusai

Míg az elhízással társult asztma korai formája összetett kölcsönhatást foglalhat magában a 2-es típusú gyulladás és az elhízás között, mind a felnőtt, mind a korai formában előfordulhatnak olyan anyagcsere-utak, amelyek a 2-es típusú gyulladástól függetlenül is előfordulhatnak. Ebben a tekintetben a zsírszövet által termelt adipokinek befolyásolhatják a tüdő gyulladásos folyamatát, és részt vehetnek az elhízás asztma patogenezisében. Például az adiponektin, egy gyulladáscsökkentő mediátor, amely általában csökkenti a légúti gyulladást, csökken az elhízásban, míg a leptin, amely növelheti az AHR-t, az elhízásban fokozódik. 13–15 Ezenkívül a tumor nekrózis faktor (TNF) -α16 és az oxidatív A stressz17, 18 feltételezhetően hozzájárul az elhízással társuló asztma kialakulásához. Azok a pontos utak, amelyek révén az adipokinek, a TNF-α és az oxidatív stressz asztmát eredményeznek, továbbra is megfoghatatlanok.

A gyulladásos sejtek elhízás okozta gyulladást táplálnak.19 IFN, interferon; IL, interleukin; IAPP, szigeti amiloid polipeptid; NLRP3, pirintartomány, amely 3-at tartalmaz; TNF, tumor nekrózis faktor.

Elhízás és asztma

Míg az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség megértése gyorsan haladt az elmúlt 5 évben, az elhízást és a gyulladást asztmává alakító pontos mechanizmusok továbbra sem tisztázottak. Az elhízáshoz társuló asztmához vezető utak megértése érdekében létrehoztunk egy egérmodellt, amelyben az egereket 3 hetes elválasztáskor kezdve zsírtartalmú étrenddel tápláltuk. Meglepő módon, miután a magas zsírtartalmú étrendet 12 hétig elfogyasztották és elhízottak, az egerek spontán fejlesztették ki az AHR-t, anélkül, hogy ki lettek volna téve allergéneknek vagy allergénnel kezelték őket. -/- egerek, amelyekből hiányoznak a B és T sejtek, az immunológiai memória közvetítői. Ez azt jelezte, hogy az asztma legtöbb modelljétől eltérően sem az allergén-specifikus CD4 T-sejtekre, sem az allergén-specifikus IgE-re nem volt szükség az elhízással összefüggő AHR kialakulásához. Ezenkívül kevés eozinofilt találtak a légutakban, összhangban azzal az elképzeléssel, hogy az elhízással összefüggő asztma allergénektől független.

Mivel úgy tűnik, hogy az elhízással járó 2-es típusú cukorbetegség az NLRP3 gyulladáshoz kapcsolódik, megkérdeztük, hogy az elhízáshoz társuló AHR is függ-e az NLRP3 gyulladásos rendszertől. Meglepő módon az AHR nem alakult ki elhízott Nlrp3 -/- egerekben, míg a vad típusú elhízott egerek robusztus AHR-t fejlesztettek ki, jelezve, hogy ebben a modellben az NLRP3 szabályozhatja az elhízással társult asztma kialakulását, 31 ahogyan a jelek szerint a típust is szabályozza. 2 cukorbetegség. Ezenkívül az elhízáshoz társuló AHR-nek IL-17A-ra is szüksége volt, mivel az elhízással társult AHR nem jelentkezett elhízott Il17a -/- egereknél. A tüdőben az IL-17-et termelő sejtek elsősorban olyan limfociták voltak, amelyek nem expresszáltak T-sejt-receptorokat vagy immunglobulin-receptorokat, hanem inkább expresszáltak CCR6, CD44, Sca-1, RORγt. Ezek egy újonnan leírt sejttípus markerei, az úgynevezett 3. típusú veleszületett limfoid sejtek (ILC3).

Az ILC3-k a nemrégiben leírt evolúciósan konzervált, veleszületett effektorsejtek családjába tartoznak, amelyek gyorsan nagy mennyiségű citokint képesek előállítani. 32, 33 1-es típusú ILC vagy ILC1-es interferon-y-t termel és megkönnyítheti a gyulladásos bélbetegséget, míg a 2-es típusú ILC-k, ill. Az ILC2-k IL-5-t és IL-13-at termelnek, és részt vehetnek az asztmafenotípusokban, amelyek eozinofil gyulladással társulnak. Ezzel szemben az ILC3-k IL-17-et és/vagy IL-22-t termelnek, és részt vehetnek autoimmun betegségekben. Az ILC3-k reagálnak az IL-1β-ra, ami fontos, mivel az NLRP3-aktiváció IL-1β-szekréciót vált ki, és mivel az elhízott egerek tüdejében megnövekedett az IL-1β-fehérje. Végül az elhízott egerek tüdejében az IL-1β-t elsősorban M1 makrofágok termelték, amelyek erősen gazdagodtak, összehasonlítva a sovány egerek tüdejében.

Ezenkívül az egerek rekombináns IL-1β-val történő kezelése önmagában indukálta az AHR-t, ami az ILC3-ok jelentős növekedésével járt együtt a tüdőben, még adaptív immunitás vagy 2-es típusú citokinek hiányában is.31 Ezenkívül az IL-1β jelátvitel blokkolása az elhízott egerek IL-1 receptor antagonistával (anakinra) eltörölték az elhízás által kiváltott AHR-t és csökkentették az ILC3-ok számát, bizonyítva ezzel az IL-1 fontos szerepét ebben a modellben. Végül a súlyos asztmában szenvedő betegek kis csoportjának bronchoalveoláris öblítőfolyadékának vizsgálata kimutatta az ILC3 jelenlétét, 31 ami arra utal, hogy az IL-17-et termelő ILC3 fontos szerepet játszhat az emberi asztmában. Az M1 makrofágok köztudottan termelnek IL-1β és IL-6, ami fontos, mivel az IL-6 fokozott termelése az elhízás metabolikus diszfunkciójának másik jellemzője, és elhízott egyéneknél súlyos asztmával jár együtt. 34 Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy az NLRP3 gyulladásos, IL-1β és IL-17-termelő ILC3-k, amelyeket az elhízás metabolikus diszfunkciója aktivál, tartalmazhatnak egy nem 2-es típusú mechanizmust, amely megmagyarázza az elhízással járó asztmát, bár további mechanizmusok is szerepet játszhatnak benne.

Az elhízással összefüggő asztma kezelése

Mint korábban említettük, az elhízással társult asztmában szenvedő betegek olyan betegségben szenvednek, amely nem megfelelő a szokásos asztmás gyógyszerekkel, beleértve az orális kortikoszteroidokat is. Ennek oka lehet az a tény, hogy az anyagcsere veleszületett immunmechanizmusai és az ILC3 nem reagálnak a kortikoszteroidokra. 35, 36 Míg a vizsgálatok azt mutatják, hogy a bariatrikus műtétekkel történő súlycsökkenés javítja a későn megjelenő, elhízáshoz társuló asztmát, a korán megjelenő, elhízással összefüggő asztma rosszul reagál ehhez a kezeléshez 12, ezért további kezelésekre van szükség kritikusan az elhízással összefüggő asztma esetén, amelynek prevalenciája riasztó mértékben növekszik.

Összefoglalva: az elhízással járó asztma növekvő népegészségügyi probléma, amelyre kevés hatékony kezelés létezik. A társulás alapjául szolgáló mechanizmusok megértése korlátozott, de egyre növekszik. Amint ez a megértés a jövőben tágul, a javított kezeléseket valószínűleg megvizsgálják és kidolgozzák erre a jelentős kielégítetlen orvosi igényre.