Az argináz gátlás hatása az ischaemia-reperfúziós sérülésekre koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, diabetes mellitással és anélkül

Oskar Kövamees

Orvostudományi Kar, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország,

Alexey Shemyakin

Orvostudományi Kar, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország,

John Pernow

Orvostudományi Kar, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország,

A kísérletek megtervezése és megtervezése: OK AS JP. Végezte el a kísérleteket: OK AS. Elemezte az adatokat: OK AS JP. Hozzájáruló reagensek/anyagok/elemző eszközök: OK AS JP. Írtam a papírt: OK AS JP.

Absztrakt

Háttér

Az argináz versenyez a nitrogén-oxid szintázzal közös szubsztrátjukért, az L-argininért. Az argináz fokozott szabályozása a koszorúér betegségben (CAD) és a diabetes mellitusban csökkentheti a nitrogén-oxid biohasznosulását, hozzájárulva az endotheliális diszfunkcióhoz és az ischaemia-reperfúziós sérüléshez. Az argináz gátlás csökkenti az infarktus méretét állatmodellekben. Ezért a jelenlegi vizsgálat célja annak megvizsgálása volt, hogy megvédje-e az argináz-gátlás az ischaemia-reperfúzió által kiváltott endotheliális diszfunkciótól 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő vagy anélkül szenvedő CAD-ben szenvedő betegeknél (Klinikai vizsgálat nyilvántartási száma:> NCT02009527).

Mód

CAD (n = 12) vagy CAD + 2 típusú cukorbetegségben (n = 12) szenvedő férfibetegeket vakságos értékeléssel vontak be ebbe a keresztirányú vizsgálatba. Az endothelium-függő vazodilatatiót a radiális artéria áramlás által közvetített dilatációjával (FMD) értékeltük az argináz inhibitor (N ω-hidroxi-nor-L-arginin, 0,1 mg/perc) vagy sóoldat.

Eredmények

Asztal 1

CAD	CAD + DM
Életkor (év)	65 ± 8	65 ± 7
Vérnyomás (Hgmm)
Szisztolés	131 ± 15	141 ± 12
Diasztolés	80 ± 9	83 ± 10
TÉRKÉP	97 ± 10	102 ± 9
BMI (súly/magasság 2)	28 ± 4	27 ± 3
Derék-csípő arány	0,99 ± 0,06	0,98 ± 0,06
HbA1c (%)	39 ± 3	52 ± 8 *
Glükóz (mmol/l)	5,6 ± 0,8	8,0 ± 2,2 †
Trigliceridek (mmol/l)	1,3 ± 0,8	1,9 ± 1,0
Összes koleszterin (mmol/l)	4,3 ± 0,8	4,2 ± 1,1
HDL-koleszterin (mmol/l)	1,3 ± 0,3	1,1 ± 0,3
LDL-koleszterin (mmol/l)	2,4 ± 0,5	2,2 ± 0,8
Gyógyszeres kezelés (sz.)
ACE-inhibitorok vagy ARB	8.	10.
Bétablokkolók	11.	8.
Trombocita inhibitorok	12.	12.
Lipidcsökkentő gyógyszerek	11.	10.
Diuretikumok	2	3
Nitrátok	1	4
Orális glükózcsökkentő gyógyszerek	0	8.
Inzulin	0	4
Kalciumcsatorna-blokkolók	0	3

FMD, áramlás által közvetített dilatáció; NaCl, nátrium-klorid; Nor-NOHA, N w-hidroxi-nor-arginin; NTG, nitroglicerin.

Vérvétel

Az éhomi éhomi vérmintákat az első vizsgálat alkalmával, éhgyomorra, alacsony sűrűségű lipoproteinek, nagy sűrűségű lipoproteinek és összkoleszterin, trigliceridek, glükóz és glikált hemoglobin (HbA1c) elemzéséhez vettük.

Számítás és statisztika

Az akut miokardiális infarktust követő eltérő eredmény alapján, a cukorbetegség jelenlététől és hiányától függően [22], [23], valamint a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és anélkül szenvedő betegeknél az argináz-gátlásra adott válaszra vonatkozóan a kiindulási endotheliális funkcióra, ezt a két csoportot külön elemeztük [ 15]. Az adatokat eszközként és SD-ként mutatjuk be. A száj- és körömfájás 3% -os abszolút javulása és 1,85% -os SD [24] alapján az 5% -os szignifikanciaszinttel rendelkező kétoldalas teszttel a 80% -os teljesítmény eléréséhez szükséges alanyok száma 12 volt. tanulmány célja az FMD változásának külön elemzése volt a CAD csoportban és a CAD + DM csoportban. Ezen felül mindkét csoport összesített adatait elemezték. A bazális jellemzőket és az endothelium-független vazodilatációt páros t-teszttel elemeztük. Kétutas ANOVA-t többszörös összehasonlítással és korrekcióval több elemzéshez Sidak-teszttel alkalmaztunk az FMD elemzésére. Az artériák radiális átmérőjét minden betegcsoporton belül egyutas ANOVA-val elemeztük.

Eredmények

Alapjellemzők

Az alapvető klinikai jellemzőket az 1. táblázat mutatja be. A csoportokat az életkor szerint egyeztették. A vérnyomás nem különbözött szignifikánsan a csoportok között, bár a CAD + DM csoportba tartozó betegeknél általában magasabb volt a szisztolés vérnyomás. A CAD + DM csoportba tartozó betegeknél szignifikánsan magasabb volt az éhomi glükóz és a HbA1c szintje. A kísérleti protokollt minden alany jól tolerálta. Az alanyok az ischaemia alatt zsibbadt érzést éreztek az alkaron, de egyetlen beteg sem tapasztalt fájdalmat. Az infúziók káros hatásait nem figyelték meg.

Endothelium-függő és endothelium-független értágulat

A radiális artéria áramlás által közvetített dilatációja (FMD) a kiindulási állapotban és az ischaemia-reperfúzió (IR) után koszorúér-betegségben (CAD) és CAD plusz 2-es típusú diabetes mellitusban (CAD + DM) fiziológiás sóoldat vagy argináz inhibitor alkalmazása után N-hidroxi-nor-arginin (nor-NOHA). Az adatokat eszközként és SD-ként mutatjuk be; * P-hidroxi-nor-arginin (nor-NOHA). Az adatokat eszközként és SD-ként mutatjuk be; * P 2. ábra). Ezzel szemben az argináz-gátlás javította az FMD-t az ischaemia-reperfúzió után a CAD + DM csoportban (2. ábra). Így az ischaemia-reperfúziót követően az FMD szignifikánsan nagyobb volt a nor-NOHA beadása után, mint sóoldat beadása után (3. ábra). Az iszkémia-reperfúziót követően az argináz gátlás által okozott FMD javulása 3,6% volt a CAD csoportban és 4,0% a CAD + DM csoportban (P = 0,49; 2. ábra). Amikor az összes beteget (CAD és CAD + DM) együtt elemeztük, az FMD szignifikánsan csökkent az ischaemia-reperfúzió után sóoldat beadása után (P 2. táblázat. A két beavatkozás között nem volt különbség a radiális artéria átmérőjében a CAD egyik csoportjában sem, a CAD + DM csoport.

2. táblázat

CAD (NaCl)		CAD (Nor-NOHA)
Ischaemia előtt	Ischaemia után	Ischaemia előtt	Ischaemia után
2,81 ± 0,36	2,91 ± 0,37	2,90 ± 0,26	2,93 ± 0,37
CAD + DM (NaCl)		CAD + DM (Nor-NOHA)
Ischaemia előtt	Ischaemia után	Ischaemia előtt	Ischaemia után
2,77 ± 0,36	2,81 ± 0,36	2,94 ± 0,37	2,91 ± 0,36

Vita

A jelenlegi vizsgálat fő megállapítása az, hogy egy argináz inhibitor alkalmazása a vivőanyaghoz képest javítja az ischaemia-reperfúziót követő endothelium-függő vazodilatációt CAD-ben szenvedő betegeknél. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az argináz fontos szerepet játszik az ischaemia-reperfúziós sérülés patofiziológiájában CAD-ben szenvedő betegeknél, és hogy az argináz gátlása ígéretes terápiás stratégiát kínál az ischaemia-reperfúzió által kiváltott endotheliális sérülések megelőzésére.

Az egyik érdekes megállapítás az volt, hogy az ischaemia-reperfúzió önmagában nem váltott ki jelentős endotheliális funkciókárosodást a CAD + DM-ben szenvedő betegek körében. A jelenség pontos oka nem világos. Az egyik magyarázat az lehet, hogy a CAD + DM-ben szenvedő betegeknél a kiindulási FMD alacsonyabb volt, mint a csak CAD-ben szenvedőké. Lehetséges, hogy a 20 perces ischaemia és a reperfúzió nem indukálhatja az endothel funkció jelentős további csökkenését ebben a betegcsoportban. Az argináz fontosságát az endothel diszfunkció szempontjából CAD + DM-ben szenvedő betegeknél az a megfigyelés bizonyította, hogy az ischaemia-reperfúziót követő FMD szignifikánsan nagyobb volt a nor-NOHA beadása után, mint sóoldat beadása után. Így az iszkémia-reperfúziót követően az argináz gátlás által okozott FMD nettó növekedése hasonló volt a CAD és a CAD + DM csoportokban. Ezek a megfigyelések együttesen azt sugallják, hogy az argináz-gátlás javította az endotheliális funkciót ischaemia-reperfúzió után 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és anélkül szenvedő CAD-betegek között.

A nitroglicerin beadása által kiváltott endothelium-független értágulat nem különbözött csoportok vagy látogatások között, jelezve, hogy az argináz gátlás nem befolyásolja. A nitroglicerin által indukált dilatációra gyakorolt hatás hiánya arra utal, hogy az ischaemia-reperfúziót követően az argináz gátlás FMD-re gyakorolt jótékony hatását endothelium-eredetű NO-val közvetítették.

Összefoglalva, a jelen tanulmány bemutatja, hogy az argináz gátlás megvédi az ischaemia-reperfúzió által kiváltott endotheliális diszfunkciókat a CAD-ban szenvedő betegeknél. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az argináz fontos szerepet játszik az ischaemia-reperfúziós sérülés patofiziológiájában, és további bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy ez a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő emberek endotheliális funkciójának kritikus szabályozója. Az eredmények arra utalnak, hogy az argináz-gátlás ígéretes terápiás stratégia lehet az ischaemia-reperfúziós károsodás korlátozásában CAD-ben szenvedő betegeknél, ezért akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek további vizsgálata indokolt.

Finanszírozási nyilatkozat

Ezt a tanulmányt támogatta az Európai Alapítvány a Diabetes Kutatásához, a Svéd Kutatási Tanács Orvostudománya (10857), a Svéd Szív és Tüdő Alapítvány, a Stockholm Megyei Tanács (ALF), a Karolinska Institutet/Stockholm Megyei Tanács Stratégiai Kardiovaszkuláris Programja, a Novo Nordisk Alapítvány valamint V. Gusztáv és a Viktória Királynő Alapítvány. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.