Az anyai zsírtartalmú étrend-fogyasztás hatása az idegfejlődésre és az utódok viselkedésére

E L Sullivan

1 Biológiai Tanszék, Portlandi Egyetem, Portland, OR, USA

2 Idegtudományi Osztály, Oregoni Nemzeti Prímkutató Központ, Beaverton, OR, USA

E K Nousen

1 Biológiai Tanszék, Portlandi Egyetem, Portland, OR, USA

K A Chamlou

1 Biológiai Tanszék, Portlandi Egyetem, Portland, OR, USA

K L Grove

2 Idegtudományi Osztály, Oregoni Nemzeti Prímkutató Központ, Beaverton, OR, USA

Absztrakt

Bevezetés

Bár az anya elhízása, az inzulinrezisztencia és/vagy az étrend sok szempontból befolyásolja a magzat és a serdülők fejlődését, ez a felülvizsgálat az agy fejlődésére gyakorolt kritikus hatásra összpontosít, amelynek következményei vannak az utódok viselkedésére. Meggyőződésünk, hogy a viselkedésre gyakorolt negatív hatások és a pszichiátriai rendellenességek fokozott kockázata olyan súlyos következményekkel járhat az életminőségre, mint a várható élettartamot befolyásoló lehetséges anyagcsere-eredmények.

Az anyai elhízás növeli az utódok elhízás és anyagcsere-betegségek kockázatát

A terhes amerikai nők harmada elhízott, 8 és többségük túlzott kalóriát fogyaszt a magas zsírtartalmú étrend fogyasztása miatt. 16 A terhesség alatt anyai elhízásnak kitett gyermekeknél nagyobb az elhízás és a metabolikus szindróma kockázata felnőttkorban. 17, 18 Továbbá, a terhességi cukorbetegséget, amely jelentősen befolyásolhatja a prenatális fejlődést, szintén jól dokumentálták a felnőttek elhízásának utódainak kockázatának növelése érdekében. 19 Úgy gondolják, hogy az anyák elhízásának az utódok elhízásra való hajlamára gyakorolt hatása független a terhességi cukorbetegségtől, mivel az elhízott, euglikémiában szenvedő anyáknak még mindig vannak megnövekedett zsírtartalmú csecsemőik. Az anyák elhízása növeli annak kockázatát is, hogy a gyermek zsírmájbetegségben, szív- és érrendszeri betegségekben és cukorbetegségben szenved. 8, 21 Tekintettel a terhes nők elhízásának magas gyakoriságára, kritikus fontosságú megvizsgálni az anyai elhízás teljes hatását a fejlődő utódokra.

Meg kell azonban jegyezni, hogy a humán vizsgálatok egyik korlátozó tényezője az, hogy képtelenek elkülöníteni az anyai metabolikus fenotípus lehetséges hatásait az étrenddel szemben, amelyek az elhízást és az inzulinrezisztenciát okozhatják. Ahhoz, hogy valóban megértsük az anyai elhízáshoz kapcsolódó metabolikus szövődmények különböző aspektusainak relatív hozzájárulását, jobban meg kell jellemeznünk a metabolikus fenotípust és az étrendet ezekben a klinikai és epidemiológiai vizsgálatokban. A jól kontrollált állatmodellekből is sokat lehet tanulni.

Az anyai elhízás állatmodelljei

Az anyák elhízása növeli az utódok mentális egészségi rendellenességek kockázatát

Az elmúlt években az anyai elhízás az emberi utódok viselkedési rendellenességeinek, például az ADHD 28, 29 és az autizmus spektrum rendellenességeinek (ASD) fokozott kockázatával is összefüggésben állt. 30 Az anyák elhízása és a cukorbetegség az ASD fokozott előfordulásával és a fejlődési késésekkel is összefügg a 2–5 éves gyermekeknél. 30 Az ADHD-ban szenvedő gyermekek anyáinak majdnem kétszer nagyobb az elhízás esélye, mint a sértetlen gyermekek anyáinak. Hasonlóképpen, a terhesség előtti elhízás az utódok ADHD tüneteinek kétszeres kockázatával jár, összehasonlítva a terhesség alatt normál testsúlyú nők gyermekeivel. Az anyai cukorbetegségben szenvedő anyák gyermekei szintén jelentős hiányosságokat mutattak az expresszív nyelvben. 30 Ezek az emberi vizsgálatok potenciális összefüggést jeleznek az elhízott anya és a viselkedési rendellenességek kialakulása között, de nem világos, hogy ez a kapcsolat genetikai tényezőknek, a közös posztnatális környezetnek vagy az elhízott anyák utódainak étrend miatt tapasztalt prenatális környezetének köszönhető-e. Az állatkísérletek kezdtek némi fényt deríteni e fontos tényezők hozzájárulására.

Az anyai elhízás állatmodelljei állandó viselkedési változásokat mutatnak

Az állatkísérletek egyértelmű bizonyítékokat szolgáltatnak arról, hogy az utódok viselkedését befolyásolja az anya HFD-fogyasztása. Az NHP 31 és a rágcsáló 32 modellekkel végzett legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az anya HFD fogyasztása fokozott szorongással jár. Felnőtt hím patkány utódok, akiknek vemhesség és laktáció alatt magas volt a telített vagy transz-zsírtartalmú étrendjük, fokozott szorongást mutattak. 32 Rágcsálókon végzett egyéb vizsgálatok azonban azt sugallják, hogy a HFD táplálása csökkenti a szorongást. Úgy tűnik, hogy ez függhet a diéta összetételétől és az anya fogyasztásának időzítésétől 33. A perinatális periódus alatt tisztított HFD-vel táplált anyák utódai fokozott szorongást mutattak, míg a laktáció alatt cafeteria étrendnek kitett utódok csökkent szorongást mutattak. 33 Ráadásul a cafeteria diéta fogyasztása a korai posztnatális időszakban megfigyelte, hogy csökkenti a szorongást és a depressziószerű viselkedést a terhesség alatt stressznek kitett rágcsáló utódokban. 34

NHP-modell alkalmazásával csoportunk kimutatta, hogy az anyai HFD-fogyasztás elnyomja a szerotonerg rendszer szignalizációját, amely a női utódokat fokozott szorongásra hajlamosítja. 31 Az a megállapítás, hogy az anyai HFD-fogyasztásnak kitett női NHP utódok érzékenyebbek a szorongás kialakulására, mint a hím utódok, összhangban áll az emberben tett megállapításokkal, amelyek azt mutatják, hogy a nők hajlamosabbak a szorongásra, mint a férfiak, és hogy az elhízás és a szorongás közötti kapcsolat erősebb a nőknél mint a férfiaknál. 35 Az állatmodellek tanulmányai azonban arra utalnak, hogy előfordulhat egy korábbi programozási esemény, amely neurokémiai egyensúlyhiányt okoz, amely ezeket az egyéneket különösen érzékennyé teszi a későbbi életben jelentkező társadalmi stresszekre.

Az anyai étrend a perinatális periódus alatt valóban befolyásolja az utódok társadalmi viselkedését. A magas többszörösen telítetlen zsírsavtartalmú anya-étrendnek kitett patkány utódok fokozott agressziót mutattak a behatolók iránt. 36 Az anya HFD-fogyasztásának több modelljén is megfigyelték a jutalomalapú táplálás változását. Például patkányok utódai, akik terhesség vagy laktáció alatt egészségtelen ételnek vannak kitéve, felnőttként fokozottan preferálták a zsíros, cukros és sós ételeket. 26, 37, 38 Ezt a megállapítást megerősítik a HFD által kiváltott anyai elhízás NHP modelljével végzett előzetes vizsgálatok, amelyek szerint a HFD utódok fokozottan preferálják a magas cukor- és zsírtartalmú étrendeket (Sullivan és Grove, publikálatlan megfigyelés). Az anyák HFD-fogyasztása az amfetamin iránti érzékenység csökkenésével is társult az utódokban azáltal, hogy megváltoztatta a nucleus accumbensen keresztüli dopamin-transzmissziót. 39 Ezek a tanulmányok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a perinatális táplálkozás hosszú távon befolyásolhatja a jutalmazáson alapuló viselkedést, például az ízletes ételek fogyasztását és a visszaélésekre adott gyógyszerekre adott választ.

Az anyák elhízásának programozási viselkedésének lehetséges mechanizmusai

Számos mechanizmus feltételezhetően hozzájárul az anyák elhízásának és a HFD-fogyasztásnak a viselkedésszabályozásban részt vevő komplex idegi áramkörök fejlődésére gyakorolt hatásához. Megfigyelték, hogy a HFD-expozíció befolyásolja az olyan neurotranszmitter-jelátviteli utak kialakulását, mint a szerotonerg, 31 dopaminerg, 39, 40 melanokortinerg, 41 és galaninerg rendszer. 42 Az anyák elhízása és a HFD-fogyasztás számos további lehetséges tényezőhöz kapcsolódik, amelyek befolyásolhatják az agy fejlődését: placenta diszfunkció, fokozott gyulladásos tényezőknek való kitettség, a metabolikus hormonok keringési szintjének emelkedése és a tápanyagok emelkedett szintje.

Az anyák elhízása placenta diszfunkciót okoz

Az embereknél az anyai elhízás megnövekedett aránya megegyezik a terhességi komplikációk növekedésével. 18 Úgy gondolják, hogy ezek a szövődmények a placenta diszfunkciójának tudhatók be, mivel a placenta diszfunkcióját figyelték meg az NHP 43 és a 44 juhmodelleknél az anyák elhízása és a HFD fogyasztása szempontjából. Nagy állatmodellekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy szoros összefüggés van az anyai étrend és a normális placenta működésének megzavarása között. Csoportunk kimutatta, hogy azok a NHP-anyák, akik HFD-t fogyasztottak a terhesség előtt és alatt, a méh artéria véráramlásának 35-50% -os csökkenését mutatták, amely független az anyai metabolikus fenotípustól. 43 Ha azonban az anyák elhízottak és inzulinrezisztensek voltak, további komplikációk jelentkeztek a magzati véráramlással, valamint a placenta infarktusok és a halva születések gyakoribb gyakoriságával. A juhokban végzett vizsgálatok hasonlóan azt találták, hogy a túl táplált anyajuhok csökkent méhvéráramlást mutattak, a placenta tömegét harmadával csökkentették, és csökkentették a placenta kapilláris sűrűségét. 44 Az anyai HFD-fogyasztás rágcsálómodelljei szintén kimutatták a placenta tömegét. 45 Ezek a megállapítások hangsúlyozzák, hogy a HFD fogyasztása és a csökkent méh véráramlás között összefüggés van, ami placenta diszfunkcióhoz vezet.

Az anyák elhízása gyulladással jár

A HFD által kiváltott gyulladás placenta diszfunkciót eredményez állatmodellekben

A fent leírtak szerint az anyai elhízás és a HFD-fogyasztás mind a placenta csökkent véráramlásával, mind a keringő gyulladásos citokinek növekedésével jár. Ezenkívül állatmodellekből származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a HFD fogyasztása növeli a méhlepény gyulladását. Az elhízott juhok placentájában az aktivált gyulladásos jelátviteli utak és a gyulladásos citokinaktivitás emelkedett volt, összehasonlítva a nem elhízott anyajuhokéval. 54 Ezenkívül NHP modellünkben megmutattuk, hogy a HFD fogyasztása, függetlenül az anya metabolikus állapotától, növeli a placenta gyulladásos citokinek expresszióját, és hogy ezek a citokinek szelektíven szekretálódnak a magzati rekeszbe. 43 Ez komoly aggodalomra ad okot, mivel a rágcsálómodellek kimutatták, hogy a placentálisan létrehozott citokinek további citokinszintézist indítottak el a magzatban, állandósítva a gyulladásos környezetet. 55, 56 Az ilyen citokinek emelkedése a növekedési faktorok változásához is vezetett, amelyek nélkülözhetetlenek a magzat fejlődéséhez és a viselkedés megváltozásához. 57

Gyulladás okozta idegi programozás

Emberi gyulladás és viselkedési rendellenességek

A pszichopatológiák, mint gyulladáscsökkentő válaszok

Mivel a fejlődés során a gyulladásnak való kitettség nem specifikus választ vált ki, amely számos neurotranszmitter rendszert érint, a jövőbeli kutatások szempontjából fontos, hogy közvetlenül megvizsgálják az anyák elhízásának és a HFD-fogyasztás által kiváltott gyulladásnak a viselkedésszabályozásban fontos mindegyik idegi útra gyakorolt hatását. Megállapították, hogy a gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező vegyületek, például az ursolsav javítják a HFD-vel táplált egerek viselkedési teljesítményét. 84 Ez a kognitív javulás a gyulladásos jelátvitel gátlásának tulajdonítható, és arra utal, hogy a gyulladáscsökkentő szerek hasznosak lehetnek az elhízás okozta kognitív károsodások leküzdésében. 84.

Programozás felesleges hormonokkal és tápanyagokkal

Az anyák elhízása a terhességi cukorbetegséggel jár

Mivel az anyák elhízása gyakran társul a terhességi cukorbetegséghez, a terhességi cukorbetegség 85 aránya továbbra is növekszik az elhízási járvány folytatódásával. A terhességi cukorbetegség a méhlepény gyulladásának elindulásával jár együtt, 47, 48, 49, és így a terhességi cukorbetegség ugyanazokat a mechanizmusokat aktiválja, amelyek felelősek a méhen belüli fertőzés placenta diszfunkciójáért és a HFD-fogyasztásért. 86 Mind az emberi, mind a rágcsáló modellek rámutatnak a placentára, mint az anyai cukorbetegség negatív hatásainak egyik célpontjára. 87

A terhességi cukorbetegség hiperglikémiával és hiperinsulinémiával társul. 88 A magzat csak magasabb glükózszintnek van kitéve, mert a glükóz, de az inzulin nem, áthatolhat a vér-placenta gáton és átkerülhet a magzatba. 89 A magzati hasnyálmirigy az inzulin felszabadulásának növelésével kompenzálja ezt a hiperglikémiát. Mivel az inzulin fontos idegi növekedési faktor, 90 azt javasolják, hogy a hiperinsulinémia korai kitettsége megváltoztassa az agyi áramkörök fejlődését, amely szabályozza az energiaegyensúlyt és a viselkedést. Ezt az elméletet támasztják alá olyan tanulmányok, amelyek szerint az inzulinadagolás a terhesség utolsó időszakában megváltoztatja az energiaegyensúlyt és elhízott utódokat hoz létre 91, 92, valamint hogy az inzulin beadása a patkány kölykök hipotalamuszában az íves magból a paraventrikuláris magba vetülő idő alatt eredmények a testtömeg és az inzulinszint emelkedésében, a glükóz tolerancia romlásában és a cukorbetegség fokozott kiszolgáltatottságában felnőttkorban. 93

Az anyák elhízása hyperleptinemiával jár

Anyai HFD által kiváltott szerotonin rendszer szuppressziója

Következtetés

Összefoglalva: számos olyan mechanizmus létezik, amelyek révén az anyák elhízása és a HFD-fogyasztás befolyásolhatja a fejlődő magzati agyat, és ezáltal a viselkedésszabályozást. Ezek a mechanizmusok magukban foglalják a placenta diszfunkcióját, a fokozott gyulladásos citokineknek való kitettséget és a tápanyagok és metabolikus hormonok magasabb szintjét, amelyet az utódok elhízott anyáktól kapnak. A szerotonerg rendszert az anya HFD által kiváltott viselkedési diszreguláció potenciális közvetítőjeként azonosították, és az 5-HT rendszer szuppresszióját számos különböző állatmodellben dokumentálták. Az anyai HFD-fogyasztás és az elhízás jelenlegi elterjedtségével a jövő nemzedékei fokozottan veszélyeztetettek a viselkedési és mentális egészségügyi rendellenességek miatt. Tekintettel az anyai elhízás magas arányára, a jövőbeni vizsgálatoknak olyan terápiás stratégiákat kell meghatározniuk, amelyek hatékonyan megakadályozzák az anyák HFD által kiváltott utódok viselkedésének rossz programozását.

Köszönetnyilvánítás

A kutatást a NIDDK Grant R24 DK090964 és az ONPRC P51 Grant OD011092-53 támogatta.

Megjegyzések

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.

Lábjegyzetek

Ez a cikk a Desjardins Sécurité Financière korlátlan oktatási hozzájárulásával finanszírozott kiegészítés részeként jelent meg.