A terhességi cukorbetegség és az anyai elhízás hatása az anyára és utódaira

Absztrakt

A méhen belüli anyagcsere-környezet fontos az utódok rövid és hosszú távú fejlődéséhez képest. Habár a gyenge magzati növekedés továbbra is jelentős tényező a hosszú távú eredményekhez képest, a magzati túlnövekedés nagyobb jelentőséget tulajdonít a világ népességében az elhízás növekedése miatt. Az anyai elhízás és a terhességi cukorbetegség a terhesség leggyakoribb metabolikus szövődményei a magzat túlnövekedésével és pontosabban az adipozitással kapcsolatban.

A terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél fokozott az inzulinrezisztencia és nem megfelelő az inzulinválasz a súlyhoz illeszkedő kontrollokhoz képest. A terhességi cukorbetegség növeli az anyai hipertóniás betegség (preeclampsia), valamint a császármetszés kockázatát. Születéskor az újszülött zsírosodik, és fennáll a születési sérülés veszélye. Több tanulmány arról számolt be, hogy a terhességi cukorbetegségben szenvedő nők gyermekeinek nagyobb a gyermekkori elhízásuk és a glükóz-intoleranciájuk; még a terhességi cukorbetegség meghatározásához jelenleg használtnál alacsonyabb glükózkoncentrációknál is, összehasonlítva a normoglikémiás nőkkel.

Az elhízott nőknél fokozott az inzulinrezisztencia, az inzulinreakció és a gyulladásos citokinek az átlagos testsúlyú nőkhöz képest, mind terhesség előtt, mind terhesség alatt. Nekik is fokozott a kockázata a metabolikus szindrómához hasonló rendellenességeknek a terhesség alatt, amelyek a magas vérnyomás, a hiperlipidémia, a glükóz intolerancia és a véralvadási rendellenességek. A terhességi cukorbetegségben szenvedő nőkhöz hasonlóan az elhízott nők újszülöttjei nehezebbek a szállítás során, a megnövekedett zsír és nem sovány testtömeg miatt. Hasonlóképpen, ezeknek a gyermekeknek megnő a gyermekkori zsírbetegség és az anyagcsere-diszreguláció kockázata. Ezért a prekoncepcionális és a perinatális periódus egyedülálló lehetőséget kínál mind a rövid, mind a hosszú távú kockázatok módosítására mind a nő, mind az utódai számára.

Bevezetés

1A. Táblázat.

A metabolikus szindróma ATP III klinikai azonosítása 2

Kockázati tényező Szint meghatározása
Hasi elhízás, derék kerülete
Férfiak> 102 cm (> 40 hüvelyk)
Nők> 88cm (> 35in)
Trigliceridek> 150mg/dl
HDL koleszterin
Férfiak 130 /> 85 Hgmm
Az éhomi glükóz> 110 mg/dl

HDL, nagy sűrűségű lipoprotein.

Gesztációs cukorbetegség

Kórélettan

A terhességi cukorbetegséget a GDM-ről szóló 4. Nemzetközi Műhely-Konferencia határozta meg: „különböző súlyosságú szénhidrát-intolerancia, a terhesség alatt jelentkező vagy első felismeréssel”. 6 Azonban 2009-ben a Nemzetközi Diabétesz Terhességi Tanulmányi Csoportokban, a diabetológusok és szülészek nemzetközi konszenzusos csoportja, köztük az American Diabetes Association ajánlotta, hogy a magas kockázatú nőknél az első látogatásukkor cukorbetegségben szenvedjenek, nyilvánvaló diagnózist kapjanak és nem a GDM a 2. táblázatban ajánlott kritériumok alapján. 7 A normál glükóztoleranciával rendelkező nőkkel ellentétben a GDM mögöttes patofiziológiája már a terhesség előtt jelen van. A GDM kifejlesztésére szánt emberek terhesség előtt csökkent inzulinérzékenységet mutatnak, utóbbi valószínűleg túlsúlyos és elhízott. Ezeknek a nőknek az inzulinválaszuk is nem megfelelő a normoglikémia fenntartásához, 9 hasonlóan a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőkhöz. A GDM nagyon kis esete vagy az 1-es típusú cukorbetegség kialakulását, vagy örökletes genetikai hibákat jelenthet, amelyek a fiatalok éréskor kezdődő cukorbetegségében fellelhetők. 10.

1B. Táblázat.

A WHO klinikai kritériumai a metabolikus szindrómára 3,4

2-es típusú diabétesz

Az éhomi glükóz károsodása

Csökkent glükóz-toletancia

Vagy azoknak, akiknek normál éhomi glükózszintjük van (140 Hgmm/szisztolés vagy> 90 Hgmm diasztolés)

Plazma trigliceridek> 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l)

HDL-koleszterin 30 kg/m és/vagy derék: a csípő arány> 0,9 férfiaknál és> 0,85 nőknél.

A vizelettel történő albumin kiválasztási sebesség> 20 μg/perc vagy az albuminxreatinin arány> 30 mg/g.

HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; BMI, testtömegindex.

A terhesség önmagában a csökkent inzulinérzékenység feltétele, az inzulinérzékenység 50–60% -os csökkenésével és az inzulinválasz kétszer-háromszorosával nő a normál glükóztoleranciával rendelkező nőknél 11 (1. és 2. ábra). 2). Ezért a GDM kockázatának kitett nőknél a pregravid inzulinérzékenység leggyakrabban csökken, beleértve a túlsúlyos vagy elhízott problémákat is. A szubklinikusan csökkent inzulinérzékenység és a β-sejtek diszfunkciója miatt a terhesség fent említett metabolikus stressze klinikailag nyilvánvalóvá teszi a GDM-ként definiált klinikai rendellenességet. Bár elsősorban a cukorbetegséget a glükóz metabolizmusának zavaraként képzeljük el, GDM-ben szenvedő nőknél a lipid- és aminosav-anyagcsere rendellenességeiről is beszámolnak, amelyek szintén befolyásolhatják a magzat növekedését. 12 Az inzulinérzékenység terhesség alatti csökkenését összefüggésbe hozták az anyai citokinekkel, különösen a keringő tumor-nekrózis-α (TNF-α) koncentrációval 13, valamint a megnövekedett szabad zsírsavkoncentrációkkal. Mivel az inzulinérzékenység közvetlenül a szülés után jelentősen javul, 15 a placenta jelentős szerepet játszik az anyai anyagcsere emberi terhesség alatti változásaiban.

cukorbetegség

A terhességi cukorbetegségben (GDM) és a normál glükóz toleranciában (kontroll) szenvedő nők inzulinérzékenységének hosszanti változásai. Pt, idővel változik; Pg, csoportok közötti különbségek. (Catalano-ból adaptálva, Am J Obstet Gynecol, 1999).

Az inzulinválasz hosszirányú változásai intravénás glükóz kihíváshoz terhességi cukorbetegségben (GDM) és normál glükóz toleranciában (kontroll) szenvedő nőknél. (a) első fázisú inzulin válasz, (b) második fázis inzulin válasz. Pt, idővel változik; Pg, különbség a csoportok között. (Catalano-ból adaptálva, Am J Obstet Gynecol, 1999).

Anyai

Magzati

A GDM-ben szenvedő nők csecsemőjét gyakran nagynak vagy makroszómának jellemzik. A nagy terhességi kor (LGA) kifejezést általában a terhességi kor, a nem és a faji csoport 90. percentilisénél nagyobb súlyként definiálják. A makrosomia különböző értelemben 4000–4500 g-nál nagyobb születési súly. GDM-ben szenvedő nők csecsemői, különösen akkor, ha a született LGA vagy makroszóma szenved, fokozottan veszélyeztetik a rövid távú szövődményeket. A szülés során nagy méretük és a születési csatornán való átjutás nehézségei miatt válldystocia, esetenként Erb-bénulás következhet be. Közvetlenül a születés után fokozott a hipoglikémia kockázata az in utero hiperinsulinémia miatt. A GDM-ben szenvedő nő csecsemőjének egyéb betegségei közé tartozik a hipokalcémia, a hiperbilirubinémia és a légzési zavar. 23

A GDM-ben szenvedő nők csecsemőinek testösszetételének értékelésekor ezek az újszülöttek születésükkor nehezebbek a zsírtömeg növekedése miatt, de nem a sovány testtömeg növekedése miatt 24 (3. ábra). Ismét a HAPO-tanulmány eredményei alapján az anya glükózkoncentrációjának növekedése, kevesebb, mint a jelenleg a GDM meghatározására használt, nemcsak a születési súly növekedésével, hanem specifikusan és az újszülöttek adipozitásának növekedésével is társult. 25 Megjegyzendő, hogy az elhízott GDM és normál glükóz toleráns nők méhlepényének génprofiljának vizsgálata során a lipid anyagcseréhez kapcsolódó enzimek placenta génexpressziója fokozódik, ami arra utal, hogy a lipidek mint tápanyagforrások lehetnek a megnövekedett újszülöttek adipozitása. 26 Az újszülöttek növekedésében/zsírosodásában bekövetkező változások lehetnek az egyik legfontosabb tényező, amely hosszú távú szövődményeket eredményezhet a GDM-ben szenvedő nők gyermekeinél.

A terhességi cukorbetegségben (GDM) szenvedő nők teljes idejű újszülöttjeinek születési súlya, sovány testtömege és zsírtömege n = 195 és normál glükóztűrő nők (NGT), n = 220. Súly P = 0,26, sovány testtömeg P = 0,74 és zsír tömeg P = 0,0002. (Adaptálva: Catalano, Am J Obstet Gynecol, 2003).

Gyermek

A GDM-ben szenvedő nők gyermekei fokozottan ki vannak téve a hosszú távú elhízás és a glükóz-intolerancia kockázatának. Pettitt és mtsai korai tanulmányai alapján. A terhesség alatt cukorbetegségben szenvedő Pima nők gyermekeinek mind a cukorbetegség, mind az elhízás jelentősen megnőtt. 27 Ez a kockázat akkor is fennmaradt, amikor a cukorbeteg nők utódai az anya előtt született testvéreikkel összehasonlítva glükóz-intoleranciát mutattak. 28.

Ezeket a vizsgálatokat később Dabelea et al. pima indiai lakosságban is. 29 A pima indiai gyermekeknél a cukorbetegség legerősebb kockázati tényezője az anyai méhen belüli cukorbetegség, függetlenül az anyák elhízásától és születési súlyától. 30–32 Elsősorban kaukázusi populációban Boney és mtsai. számoltak be arról, hogy a GDM-ben szenvedő nők nagy terhességi korú gyermekeinek nemcsak a cukorbetegség és az elhízás fokozott kockázata volt, hanem hogy e gyermekek 50% -ának bizonyítékai voltak a metabolikus szindrómára. 33 Egy nemrégiben végzett többnemzetiségű tanulmányban Hiller és mtsai. számoltak be arról, hogy a hiperglikémia növekvő szintje, különösen az éhomi hiperglikémia kevesebb, mint a GDM diagnosztikája, ez a gyermekkori elhízás fokozott kockázatával jár. 34

Újabban Clausen és mtsai. számoltak be arról, hogy a túlsúly kockázata megduplázódott az 18–27 éves korú utódokban, a diétás, megbízható GDM-ben vagy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél, összehasonlítva az azonos háttérpopulációjú kontrollcsoporttal. Ezenkívül a metabolikus szindróma kockázata ugyanezen utódokban négyszeresére nőtt, összehasonlítva az azonos háttérpopulációval. 35 Összefoglalva, a GDM-ben szenvedő nők csecsemőjénél nagyobb a kockázata annak, hogy a születéskor a megnövekedett zsírbetegség miatt nehezebbek legyenek. Ezeknek a gyermekeknek a gyermekkori elhízás, a glükóz-intolerancia és a kapcsolódó metabolikus diszreguláció kockázata is fokozott. A Crowther 36 és a Landon 37 klinikai vizsgálatai alapján azonban a GDM-ben szenvedő nők terhesség alatti kezelése csökkentheti az újszülöttek káros mellékhatásainak egy részét. A gyermekkori hosszú távú eredmények lehetséges javulása további tanulmányokra vár.

Anyai elhízás

Kórélettan

Az inzulinérzékenység hosszanti változásai átlagos, túlsúlyos és elhízott nőknél a fogamzás (pregravid) előtt, valamint a korai (12–14 hét) és a késői (34–36 hét) terhesség alatt. Időbeli változás, P = 0,0001. Az elhízott nők kevésbé voltak inzulinérzékenyek, mint az átlagos testsúlyú nők (P = 0,001) és a túlsúlyos nők (P = 0,0004). (Elfogadva a BJOG-ból, 2006). A BMI a testtömeg-indexet jelzi.

Amint azt korábban megjegyeztük, az inzulinérzékenység javul közvetlenül a szülés után. Hasonlóképpen, az inzulinérzékenység változásainak összehasonlításakor 1 évvel a szülés után szignifikáns javulás volt tapasztalható az inzulinérzékenységben azoknál a normál testsúlyú nőknél, akik visszatértek a terhesség előtti súlyukhoz. 40 Ezzel szemben a terhesség alatt normoglikémiában szenvedő, elhízott nőknél, akik nem tudnak visszatérni a terhesség előtti súlyukhoz, ezeknél a nőknél inzulinérzékenységük alig vagy egyáltalán nem változik a késői terhességi vizsgálatokhoz képest. Ezenkívül a plazma TNF-α koncentrációja és a TNF-α génexpresszió expressziója ezeknek a nőknek a vázizomzatában a szülés után 1 évvel magasabb marad a normál testsúlykontrollhoz képest. Ezek az adatok elfogadható kapcsolatot teremtenek az elhízás, a gyulladás és az inzulinrezisztencia között mind a terhesség alatt, mind a nem terhes embereknél, mint a glükóz intolerancia kockázati tényezői.

Anyai

Magzati

Átlagos újszülöttek születési súlya, sovány testtömege és zsírtömege (BMI 25) n = 76 nő. Súly P 5 0,051, sovány testtömeg P = 0,22, zsírtömeg P = 0,006. (Adaptálva: Sewell, Am J Obstet Gynecol, 2006).

Az elhízott nők csecsemője nem csak születéskor nehezebb a megnövekedett zsírbetegség miatt, hanem bizonyítékai vannak a megnövekedett inzulinrezisztenciára az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének becsléseivel összehasonlítva az átlagos testsúlyú nők újszülöttjeivel. Ezen túlmenően az elhízott nők magzataiban a köldökzsinórvér leptin- és az interlukin-6-koncentrációja szignifikánsan nagyobb volt, mint a sovány nők magzatának kordvére. A magzati zsírosság és az inzulinrezisztencia között szoros összefüggés volt. 52 Ezek az adatok azt sugallják, hogy az anyai elhízás önmagában is jelentős kockázatot jelent a következő generáció számára, az anyagcsere-kompromisszum már a születéskor is nyilvánvaló.

Gyermek

Az anyák terhesség előtti elhízása és a terhesség alatti túlzott súlygyarapodás összefüggésben van a gyermekek fokozott elhízásával. Jelenleg jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre arról, hogy az elhízott nők utódai fokozottan ki vannak téve a gyermekkori elhízás kockázatának. Whittaker beszámolt arról, hogy az elhízott nőknél született gyermekek 2,5-szeresére növelték az elhízás kockázatát 2–4 éves korukban a Betegség-ellenőrzési és Megelőzési Központ kritériumai alapján, összehasonlítva az elhízott anyáktól született gyermekekkel. 53 Hasonlóképpen Boney és mtsai. arról számoltak be, hogy az elhízott nők gyermekeinek 11 éves korukban nemcsak az elhízás, hanem a metabolikus szindróma kétszeres kockázata volt, szemben a nem elhízott nők gyermekeivel. 33 Végül Mingrone és mtsai. fiatal felnőttek utólagos vizsgálatában megjegyezte, hogy az elhízott nők utódai elhízottabbak és inzulinrezisztensebbek voltak, mint a normális testsúlyú nők utódai születésükkor. 54 Ezenkívül Oken és mtsai. számoltak be arról, hogy a terhességi súlygyarapodás megnövekedése az utódok BMI-jének és a bőrfelület mértékének növekedésével járt 3 éves korban. Megfelelő vagy túlzott súlygyarapodás (IOM 1990 kritériumok) esetén négyszeresére nőtt a páros, ha túlsúlyos gyermekük volt (BMI> 95 percentilis), 2000 CDC referenciaadat felhasználásával. 55

A terhesség alatt normál glükóztoleranciával és GDM-mel rendelkező nők gyermekeiről készített saját hosszú távú utóvizsgálataink alapján az anyai elhízás jelentős kockázati tényező a gyermekkori elhízás és az anyagcsere-diszreguláció szempontjából. Nem volt szignifikáns különbség a Betegségmegelőzési és Megelőzési Központ súlyprililiben vagy testösszetételben a terhesség alatt normális glükóztoleranciával rendelkező nők gyermekei és a kilencéves GDM között. Az elhízás felső tertilisében lévő gyermek legerősebb perinatális előrejelzője a kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer segítségével az anyai pregravid BMI odds ratio (OR) 5,45 (95% CI1,62–18,4, P = 0,006). Ez a kapcsolat javult a nem (OR 6,36; 95% CI 1,77–22,88, P = 0,004) és/vagy a nem, valamint az anya GDM (OR7,75; 95% CI 1,51–37,74, P = 0,01) kiigazítása után. E kapcsolatok erőssége nem változott, amikor az újszülöttek adipozitásának mértékét belefoglalták az elemzésbe. Az anyai pregravid elhízás, függetlenül az anya glükóz állapotától, volt a gyermekkori elhízás legerősebb előrejelzője. 56

Bár az áttekintés kizárólag az emberi modellre összpontosult, számos állatkísérletet végeztek, amelyek elmagyarázták a megfigyelt fiziológiai változásokhoz kapcsolódó mechanizmusokat. Van Assche és mtsai. patkány modell segítségével vizsgálta az anyai cafeteria étrend metabolikus hatásait. Az étrend okozta elhízás az inzulinrezisztencia növekedését eredményezte a nem vemhes cafeteria táplált patkányokban, amit a terhesség súlyosbított. Az elhízás hatása nagyobb volt, mint a terhesség hatása az inzulinrezisztenciára ebben a modellben. Hasonló egérmodell alkalmazásával Samuelsson és mtsai. számoltak be arról, hogy a diéta által kiváltott elhízás nőstény egerekben utódok elhízásához vezet, ami adipocita hipertrófiához és a β-adrenoceptor 2 és 3, 11 BHSD-1 és PPAR-δ2 megváltozott mRNS-expressziójához kapcsolódik. Az adipocita anyagcserében ezek a változások nagyon fontos szerepet játszhatnak az utódok adipozitásában. A hosszú távú hatások, beleértve a szív- és érrendszeri és anyagcsere-funkció diszregulációját. 58 Végül Plagemann beszámolt arról, hogy a fejlődés kritikus periódusaitól függően az olyan hormonok, mint az inzulin és a leptin, „endogén funkcionális teratogénekként” működhetnek. Például a hiperinsulinémia befolyásolhatja a neuroendokrin rendszerek rossz programozását, szabályozhatja az étvágyat, a testsúlyt és az energiafelhasználást. 59

Összegzés

Az anyai GDM és az elhízás többféle anyagcsere-rendellenességet mutat, és jól képviselhetik az anyai anyagcsere-rendellenesség spektrumát. Az anya elhízása és a GDM növeli a „terhesség metabolikus szindrómájának” kockázatát, vagyis a hipertóniás, lipid és koagulációs rendellenességek fokozott kockázatát, amely növeli a perinatális morbiditást és a mortalitást. Ezeknek a nőknek az utódai is fokozottan veszélyeztetettek mind az újszülöttek morbiditása, mind a méhen belüli anyagcsere-rendellenességhez kapcsolódó hosszú távú következmények miatt. Ideális esetben az étrend és az életmód módosítása a normális testsúly elérése érdekében a fogantatás előtt az ideális cél e problémák kockázatának csökkentésére. 38 Mindazonáltal az ajánlott súlygyarapodás elérése terhesség alatt és a túlzott terhességi súlygyarapodás elkerülése, amint azt a felülvizsgált IOM-irányelv nemrégiben megjegyezte, csökkentheti a perinatális betegségeket, például az anyai súlymegtartást, és ezáltal a pregravid súlyának csökkenése a következő terhességek. 38 A perinatális periódus lehetőséget kínál a nők és utódaik rövid és hosszú távú egészségének javítására. Ha a krónikus anyagcsere-betegségek megelőzése, nem pedig kezelése a cél, akkor a nők terhesség előtti és alatti optimális ellátása az egészség és a jólét szükséges eleme.

1C. Táblázat.

AACE Az inzulinrezisztencia szindróma diagnózisának klinikai kritériumai 5