A táplálékkiegészítés növeli a rifampin-expozíciót a HIV-fertőzött tuberkulózisos betegek körében

ABSZTRAKT

BEVEZETÉS

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Táplálkozási beavatkozás. A táplálékkiegészítő nagy energiájú és vitaminokkal/ásványi anyagokkal dúsított keksz formájában volt, amelyet a Compact A/S (Bergen, Norvégia) állított elő, azonosak az előző vizsgálatunk kísérleti ágában használtakkal (15). Minden kijelölt résztvevő naponta kapott öt nagy energiájú kekszrudat, amelyek körülbelül 1000 kcal-t, valamint további vitaminokat és ásványi anyagokat, köztük cinket és szelént tartalmaztak (a tartalommal kapcsolatos további részletekért lásd a 15. hivatkozást). A kiegészítőket a TB-kezelés első 2 hónapjában kapták, és a bevitelt a betegkezelés támogatója figyelemmel kísérte egy speciálisan kidolgozott napló segítségével, amelyet a vizsgálati csoport igazolt.

Adatgyűjtés és laboratóriumi eljárások. A tanulmányi nővérek szabványosított kérdőívet használtak a társadalmi demográfiai jellemzőkről, a dohányzási szokásokról és az alkoholfogyasztásról szóló információk gyűjtésére. Antropometrikus méréseket végeztek a toborzáskor (0. nap) és az intenzív szakasz végén. A súlyt digitális mérleg segítségével határozták meg, míg a magasságot egy táblával. A felső kar középső kerületét (MUAC) és a tricepsz bőrhajtásának vastagságát (TSFT) mérőszalaggal és Harpenden féknyereggel határoztuk meg. A testtömeg-indexet (BMI), a karizom területét (AMA) és a karzsír területét (AFA) a következő képletekkel számoltuk ki: súly (kg)/(magasság [m]) 2, [MUAC - (TSFT × π)] 2/(4 × π), illetve [MUAC 2/(4 × π)] - AMA (16).

A vénás vérmintákat HIV-teszteléshez, a CD4-szám meghatározásához és genotipizáláshoz vettük. A HIV státuszt párhuzamosan határozták meg két teszt alkalmazásával: SD Bioline HIV-1/2 3.0 (Standard Diagnostics Inc., Kyonggi-do, Dél-Korea) és a HIV-1/HIV-2 meghatározása (Inverness Medical Innovations Inc., Delaware, USA) ). HIV koinfekciót diagnosztizáltak, ha mindkét teszt pozitív eredményt adott, és HIV-negatív diagnózist akkor állapítottak meg, ha mindkét teszt negatív eredményt adott. A határozatlan eredményeket enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) (Organon Uniform II; Organon Teknika Ltd., Boxtel, Hollandia) használtuk fel. A CD4 mennyiségi meghatározásához a vért 5 ml-es EDTA-csövekbe vontuk, majd a CD4-számot sejt/μl-ben meghatároztuk Coulter Epics XL-MCL áramlási citométerrel (Beckman Coulter, Brea, CA).

Kombinált additív és arányos hibamodellt alkalmaztunk az adatok megmagyarázhatatlan változékonyságához, és a BLQ-adatokat a 22. hivatkozásban javasolt M6-módszerhez hasonlóan kezeltük, a kvantifikálás alsó határának (LLOQ/2) beszámításával, azzal a különbséggel, hogy csak egy nagy additív hibát alkalmaztak a BLQ mintákhoz annak érdekében, hogy minimalizálják az imputáció illeszkedésre gyakorolt hatását és az LLOQ feletti mérések hibaszerkezetének becsléseit. Az OFV, az illeszkedés jósága és a vizuális prediktív ellenőrzések vezérelték a modell fejlesztését. A végső paraméterbecslések robusztusságát nemparametrikus bootstrap segítségével értékeltük.

EREDMÉNYEK

469 átvilágított beteg közül 100 megfelelt a befogadási kritériumoknak, és bevonták őket, vagy véletlenszerűen táplálékkiegészítőkre osztották be, vagy sem, és 2 hónapig követték őket (1. ábra). A 100 beteg kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja. A medián (interkvartilis tartomány [IQR]) életkor 35 (29,5; 40,0) év volt, a medián BMI 18,8 (17,3; 19,8) kg/m 2, és a a betegek férfiak voltak. A randomizált csoportokban nem volt különbség a kiindulási jellemzőkben. A nyomon követés során 3 beteg halt meg, 3 esetben pedig a szokásos kar nem teljesült, míg csak 1 halt meg, és 1 nem az intervenciós karon. Az SLCO1B1 rs149032 által kódolt, a máj gyógyszereloszlásáért felelős szerves aniont szállító polipeptidet, amelyet alacsonyabb rifampin-expozícióval társítottak, a betegek 98-an (98%) azonosítottak, akiknek 6,0% -a vad típusú (CC), 46% -a heterozigóta (CT) és 48,0% homozigóta (TT) volt.

Folyamatábra a tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében, akik véletlenszerűen táplálékkiegészítőt kaptak, vagy kiegészítést nem kaptak, és követték az étrend-kiegészítők rifampin-expozícióra gyakorolt hatásait az intenzív kezelés második hónapjának végén.

A kiindulási jellemzők összehasonlítása a táplálék-kiegészítőkre randomizált kezelést kezdő 100 köpet-pozitív tuberkulózisos beteg között a

Ebben a vizsgálatban az átlagos átlagos súlygyarapodás az intenzív fázis végén 2,52 kg volt (P Populációs farmakokinetikai modell. Összesen 574 rifampin-koncentráció állt rendelkezésre elemzésre, és csak egy volt BLQ. A populáció farmakokinetikai végső paramétereinek becsléseit mutatjuk be a 2. táblázatban, és a HIV-státus és táplálék-kiegészítés szerint rétegzett, előrejelzéssel korrigált vizuális prediktív ellenőrzést (pcVPC) (23) a 2. ábra tartalmazza. A modell szerkezeti komponense, mint várható volt, egy rekeszes, első sorrend abszorpció a tranzit rekesz abszorpciójával. A modell támogatta az egyén változékonyságát a clearance és az alkalmi változékonyság között a biológiai hozzáférhetőség, az abszorpciós sebességi állandó (ka) és az átlagos abszorpciós tranzitidő (MTT) között. jelentősnek találták, és bekerült a modellbe.

A rifampin farmakokinetikai paraméter becslése 100 újonnan diagnosztizált köpet-kenet-pozitív tuberkulózisban szenvedő beteg között

Az előrejelzéssel korrigált vizuális prediktív ellenőrzés (pcVPC) a rifampin koncentrációhoz viszonyítva az idő függvényében, a HIV státus és a táplálékkiegészítők alkalmazása alapján rétegezve. A körök az eredeti adatokat reprezentálják, a szaggatott és folytonos vonalak pedig az eredeti adatok 5., 50. és 95. percentilisei, míg az árnyékolt területek a megfelelő 95% -os konfidencia intervallumok, ahogyan azt a modell megjósolta.

A CL és az V allometrikus méretezésének legjobb méretprediktora az FFM volt, és megállapították, hogy a CL a két alkalom között nő az autoindukció miatt. Ezt exponenciális növekedési modell segítségével írták le, az indukciós folyamat felezési idejét 6 napra rögzítették, amint arról korábban beszámoltunk (21). A jelenlegi adatok nem tették lehetővé ennek a paraméternek a megfelelő jellemzését, mivel a PK-profilok többnyire a 7. vagy az 56. nap körül voltak elérhetőek, de egy érzékenységi elemzés megerősítette, hogy a választás kicsi hatást gyakorolt a többi modellparaméterre. Ezenkívül a modellt úgy paraméterezték, hogy megkapja a CL tipikus értékeit a 7. napon (CLday7, 13,9 liter/h), és amikor elérte az autoindukció állandó állapotát (CLSS, 16,6 liter/h). A modell emelte a megnövekedett biohasznosulást (+ 14%) azoknál a betegeknél is, akik már megkezdték a folytatási fázist a kezelés második hónapjának 56. napja után vett második mintában (2. táblázat).

Miután korrigáltuk a fent említett hatásokat, és referenciaként a HIV-vel nem fertőzött, kiegészítetlen csoportot használtuk, a modell azt mutatja, hogy a HIV-vel együtt fertőzött betegek kiegészítés nélküli biohasznosulása 21,8% volt (90% konfidencia intervallum [CI], −31,5%; −10,3 %) Alsó. Kiegészítésben részesülő, HIV-vel együtt fertőzött tuberkulózisos betegeknél a biohasznosulás csökkenése csak 13,3% volt (90% CI, −22,1%; −2,1%). A HIV-vel nem fertőzött betegek körében a táplálékkiegészítők nem találtak jelentős hatást a biológiai hozzáférhetőségre vagy a CL-re. A táplálékkiegészítők, függetlenül a HIV státusztól, megállapították, hogy növelik az abszorpció mértékét (MTT, −27% és ka, + 27%). A modellben tesztelt többi kovariáns (életkor, nem, CD4 szám, BMI, teljes dózis és SLCO1B1 rs4149032 genotípus) egyikének sem volt szignifikáns hatása a farmakokinetikai paraméterekre.

Ezen paraméterek alapján a modellt a táplálékkiegészítés és a HIV koinfekció tipikus hatásának előrejelzésére használták a rifampin expozícióra (csúcskoncentráció [Cmax] és 0–24 órás terület a koncentráció-idő görbe alatt [AUC0–24]). . A modellt standard alanyra, 43 kg FFM-mel rendelkező betegre alkalmazták, aki napi 600 mg rifampint adott, és a kezelés 56. napján mintát vettek, még mindig a kezelés intenzív szakaszában. A szimulációt 5000-szer megismételték mind a négy lehetséges forgatókönyv esetében: HIV fertőzött, nem HIV-fertőzött, kiegészített és kiegészítés nélküli. A kiegészítéssel történő HIV koinfekció esetében a medián Cmax és AUC0–24 (90% -os tartomány) 6,4 (3,5; 11,2) μg/ml, illetve 31,6 (16,4; 60,3) μg · h/ml volt, szemben az 5,6 (Cmax) értékkel ( 3,0; 9,9) μg/ml, AUC0–24 pedig 28,6 (15,0; 54,8) μg · h/ml kiegészítés nélkül. HIV-társfertőzés hiányában a kiegészítés kissé magasabb medián Cmax-értéket eredményezett (7,4 μg/ml, szemben 7,1 μg/ml), de ez a különbség minimális, és az AUC0–24-ben nem jeleztek különbséget (3. táblázat).

Előre jelzett farmakokinetikai expozíció egy tipikus, HIV koinfekcióval vagy anélkül szenvedő beteg esetében, táplálékkiegészítésre randomizált a

VITA

A HIV köztudottan a vékonybelet célozza meg, különösen a bélhez kapcsolódó lymphoid szövetet, és a HIV által közvetített enteropathia malabszorpcióval jár (27). A bél funkcionális abszorpciós területének csökkenését összefüggésbe hozták a TB gyógyszer csökkenésével (28–31). A gyógyulási mechanizmust, amellyel a táplálékkiegészítés helyreállíthatja a patofiziológiát és az immunológiai változásokat, nem magyarázzák, és további vizsgálatokat indokolnak (26 Semba azt javasolta, hogy a táplálékkiegészítés szerepet játszhat a felszívódásért felelős bélnyálkahártya-hám fenntartásában (32). A táplálékkiegészítőknek a rifampin-expozícióra gyakorolt hatásában mutatkozó jelentős különbségek hiánya a HIV-fertőzött betegek körében arra utal, hogy tanulmányunkban a beavatkozás hatása főként egy HIV által kiváltott hiba helyreállítását jelenti. A modell nagyobb biohasznosulást (+ 14%) mutatott ki a kezelés folytatása során. A második PK mintavétel alkalmával a legtöbb beteg folytatódási fázisban volt, de a modell jobban illeszkedett, amikor a „folytatás fázist”, nem pedig a „második PK alkalmat” alkalmazták prediktorként az illesztés során.

Ez a nagyobb biohasznosulás a készítmény hatásával magyarázható, mivel a folytatódási szakasz csak két gyógyszerből áll (izoniazid és rifampin). Egy másik lehetséges magyarázat a felszívódásért felelős bélnyálkahártya helyreállítása 2 hónapos kezelés után.

Ebben a tanulmányban nem tapasztaltuk az SLCO1B1 genotípus hatását a rifampin expozícióra. Az SLCO1B1 egy májspecifikus transzmembrán fehérjét kódol, amely az oldott hordozó szerves anion transzporter fehérje 1B1 családjába tartozik. A fehérje részt vesz számos gyógyszer májban történő felvételében a portális vérből, beleértve a rifampint is, és ebben a génben a polimorfizmusokat javasolták a gyógyszerszintek közötti különbségek magyarázatára. Vizsgálati populációnkban magas gyakorisággal találtuk az SLCO1B1 rs4149032 polimorfizmusokat, összehasonlítva azzal, amelyet Afrika más részeiről jelentettek (37). Meglepő módon az SLCO1B1 genotípusokról nem találták, hogy befolyásolják a gyógyszerek expozícióját vizsgálati populációnkban. Ezek az eredmények ellentétben állnak Weiner et al. és Chigutsa és mtsai., akik arról számoltak be, hogy az SLCO1B1 rs4149032 jelentősen csökkent rifampin-expozícióval járt (37, 38). Eredményeink azonban összhangban vannak egy kínai tanulmány eredményeivel (39). Ez azt sugallja, hogy tanulmányok indokolják az SLCO1B1 genotípusnak a rifampin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának további tisztázását különböző populációkban.

Tanulmányozza erősségeit és korlátait. A tanulmány jól lebonyolított és egy randomizált, kontrollos vizsgálaton alapult egy olyan országban, ahol a tuberkulózis erősen endémiás, elérték a tervezett minta nagyságát, és az általános követés jó volt. A vizsgálatot akkor hajtották végre, hogy nem volt kötelező, hogy a HIV-vel fertőzött betegek azonnal elkezdjék az ART-t a HIV-diagnózis után, ami csökkentette az ART és az anti-TB gyógyszer kölcsönhatás esélyét. Ennek a vizsgálatnak a korlátja a farmakokinetikai értékelés kevés időpontja, ami korlátozza a farmakokinetikai görbe abszorpciós fázisának jellemzését. De a nemlineáris vegyes hatású modellezés segítségével mégis sikerült kimutatni a különböző kohorszok közötti jelentős különbségeket. A tanulmány nem volt alkalmas a TB kezelés eredményének értékelésére.

Következtetés. Összefoglalva, bebizonyítottuk, hogy a HIV-vel együtt fertőzött tuberkulózisos betegek körében a táplálékkiegészítők alkalmazása magasabb rifampin expozíciót eredményez, enyhítve a HIV koinfekció káros hatását a rifampin gyógyszer szintjére. Az SLCO1B1 genotípus nem változtatta meg a rifampin expozíciót ebben a populációban. Meg kell fontolni a meghatározott táplálék-kiegészítők alkalmazását HIV-fertőzött tuberkulózisban szenvedő betegeknél a TBC-kontrollprogramokban, ha ezeket az adatokat más vizsgálatok is megerősítik.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönetet mondunk a vizsgálatban részt vevő összes egészségügyi személyzetnek és a vizsgálatban résztvevőnek. Külön köszönet Christian Ritznek, a dániai Koppenhágai Egyetem Természettudományi Karának Táplálkozás, Testmozgás és Sport Tanszék vezető statisztikusának statisztikai elemzési tanácsaiért, Oswald Kaswamilának, Lucy Magawának és David Madilinak a Nemzeti Intézetben az Medical Research-Mwanza Központ számára kiváló laboratóriumi és klinikai munkához.

Ezt a munkát a dán külügyminisztérium (DANIDA, DFC fájlszám 09-026RH) támogatta Dánia nemzetközi fejlesztési együttműködése révén.