A szérum epesavak magasabbak azoknál az embereknél, akiknek előzetes gyomor bypass-ja van: Lehetséges hozzájárulás a jobb glükóz- és lipid-anyagcseréhez

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Laboratóriumi genetikai anyagcsere-betegségek, Klinikai kémiai és gyermekgyógyászati osztályok, Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Miami Egyetem Orvostudományi Kar, Florida, Florida, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Brigham és Női Kórház, Boston, Massachusetts, USA

Biomedical Sciences Department, Panum Institute, University of Copenhagen, Koppenhága, Dánia

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Endokrinológiai osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Endokrinológiai osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Brigham és Női Kórház, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Institut de Génétique etBiologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/INSERM/ULP és Institut Clinique de la Souris, Illkirch, Franciaország

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Brigham és Női Kórház, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Laboratóriumi genetikai anyagcsere-betegségek, Klinikai kémiai és gyermekgyógyászati osztályok, Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Miami Egyetem Orvostudományi Kar, Florida, Florida, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Brigham és Női Kórház, Boston, Massachusetts, USA

Biomedical Sciences Department, Panum Institute, University of Copenhagen, Koppenhága, Dánia

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Endokrinológiai osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Endokrinológiai osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Brigham és Női Kórház, Boston, Massachusetts, USA

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Institut de Génétique etBiologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/INSERM/ULP és Institut Clinique de la Souris, Illkirch, Franciaország

Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, Massachusetts, USA

Brigham és Női Kórház, Boston, Massachusetts, USA

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás járványos ütemben fordul elő világszerte. A felnőttkori elhízás prevalenciája az Egyesült Államokban 2003-ban 32,2% volt (ref. (1)). Sajnos az elhízás orvosi kezelése, beleértve az étrendet és/vagy gyógyszeres kezelést, korlátozott sikerrel járt.

Módszerek és eljárások

Tárgyak

A Joslin Diabetes Center Intézményi Felülvizsgálati Testülete jóváhagyta a vizsgálatot, és minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést kapott. Azokat az alanyokat, akiknek 2–4 évvel ezelőtt komplikációmentes GB-n estek át, és súlyosan elhízott, bariatéri műtéten átesett személyeket bariatri klinikákból toboroztak, túlsúlyos, egészségtelenül elhízottakat pedig újsághirdetésekből. Mind a 24 beteg 6 hónapon keresztül súlystabil volt, és nem volt cukorbetegségben vagy ismert glükóz-intolerancia. A kizárási kritériumok között szerepelt a jelenlegi vagy korábbi szívelégtelenség, krónikus máj- vagy vesebetegség, rosszindulatú daganat, akut fertőzés vagy sérülés, a jelenlegi terhesség, valamint az inzulinérzékenységre ismert gyógyszerek alkalmazása.

Az alanyokat arra utasították, hogy minden látogatás előtt 3 napig fogyasszanak legalább 200 g szénhidrátot tartalmazó étrendet. A súlyosan elhízott és túlsúlyos csoportoknak 2-órás, 75 g-os orális glükóz-tolerancia tesztet hajtottak végre, és a National Diabetes Data Group kritériumai alapján nem cukorbetegek voltak ((14) A következő napon a magasságot és a súlyt falra szerelt sztadiométerrel (Holtain, Crymych, Egyesült Királyság) és elektronikus mérleggel (0501 modell; ACME, San Leandro, Kalifornia), valamint éhomi vérmintákkal mértük folyékony vegyes étkezés előtt. tolerancia teszt (Biztosítsa, 9 g fehérje, 40 g szénhidrát, 6 g zsír). További vérmintákat vettünk 10, 20, 30, 60 és 120 percnél glükózra, inzulinra és GLP-1-re.

Vizsgálatok

A glükózt glükóz-oxidációval, éhomi koleszterinnel és nagy sűrűségű lipoproteinnel (HDL) mértük koleszterin-észteráz vizsgálattal, triglicerideket hidrolízissel glicerinné és szabad zsírsavvá (Synchron CX3delta és CX9; Beckman Coulter, Brea, CA) és hemoglobin A1c-vel. nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (Tosoh 2.2; Tosoh Bioscience, San Francisco, Kalifornia). Az immunvizsgálatokat két példányban végeztük az éhomi szérumon, kereskedelmi vizsgálattal, beleértve az inzulin és a C-peptid radioaktív vizsgálatát (Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX) és az adiponektint (Linco Research, St Charles, MO), valamint a leptin enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatát ( Linco kutatás). A pajzsmirigy működését a Centaur Immunoassay platform (Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY) segítségével elemezték.

A GLP-1 plazmát 70% etanollal (térfogat/térfogat) (15) végzett szérum extrakció után mértük, a GLP-1 amidált C-terminusára specifikus antiszérum (89390 kód) felhasználásával, ezért elsősorban a GLP-1-vel reaktív bél eredetű. (A vizsgálat egyformán reagál intakt GLP-1-gyel és a GLP-1 3–36 amiddal, az elsődleges metabolittal.) A vizsgálat érzékenysége 1 pmol/l alatt volt, az intay-assay variációs együttható pedig 6% alatt volt 20 pmol/l-nél. Az FGF21 plazmát specifikus radioimmun vizsgálattal (Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA) mértük ((16)). Az FGF19 plazmát enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (Human Kit; R&D Systems, Minneapolis, MN) mértük; a kimenet normalizálódott a plazma-helyreállításra.

Epesav mérések

Az éhomi szérum epesavakat nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriával mértük, és deutériummal jelölt belső standardokkal számszerűsítettük ((17)).

Statisztikai analízis

A demográfiai jellemzőket átlag ± s.d .; az eredményeket átlag ± s.e. Az epesav-frakciók többváltozós elemzését General Linear Model többváltozós elemzéssel (SPSS 11. verzió; SPSS, Chicago, IL) végeztük, az összes epesavat függő változóként, a vizsgálati csoportokat pedig fix tényezőként. Egyirányú ANOVA, csoportok közötti post hoc funkcióval t-Tesztet, Pearson-korrelációt, valamint egyszerű és kétváltozós regressziós elemzéseket végeztünk StatView (SAS Institute, Cary, NC) segítségével. A független változókat a logaritmikus transzformáció után értékeltük a ferde eloszlás szempontjából. Kétfarkú P értékei

Eredmények

A demográfiai és metabolikus jellemzőket a Asztal 1. Egyik alanynak sem volt cukorbetegsége. Az a kilenc alany, akinek 2,7 évvel korábban átlagosan GB-ja volt kóros elhízás miatt, jelentősen fogyott (preoperatív BMI 50,2 ± 11,4 kg/m 2 szemben a jelenlegi BMI-vel 29,9 ± 4,5 kg/m 2, P = 0,0004). A preoperatív elhízás nagyságához, valamint a jelenlegi BMI-hez kapcsolódó potenciális hatások ellenőrzésére 5 morbid elhízott alanyot hasonlítottak a preoperatív BMI-hez, és 10 elhízott alanyot hasonlóak a jelenlegi BMI-hez (túlsúlyos). Ahogy az várható volt, a posztoperatív alanyoknál a derék kerülete, az éhomi triglicerid, az éhezés és a 2 órás glükóz, valamint az éhomi inzulin szintje szignifikánsan alacsonyabb volt, és a HDL és az adiponectin szintje megemelkedett a súlyosan elhízott kontrollokhoz képest (mind P 2-elemzés); a gyógyszerek profiljában nem volt más különbség a csoportok között. Annak ellenére, hogy egyetlen túlsúlyos alanynak sem volt előzménye kolecisztektómiája, 14 beteges elhízásban szenvedő alany közül 7-en előzetesen kolecisztektómiásak voltak; a gyakoriság nem különbözött a GB utáni (4/9) és a súlyosan elhízott alanyok csoportja (3/5) között.

Az összes epesav jelentősen különbözött a csoportok között (P

Az epesavak összessége megnövekszik a Roux-en-Y gyomor bypass műtétet (GB) követően, összehasonlítva a kontroll alanyokkal, akiknek a posztoperatív BMI (túlsúly (Ov)) és a preoperatív BMI (morbid elhízás (MOb)) volt egyeztetett. Az adatokat átlag ± s. P (ANOVA) = 0,007. *Azt jelzi P

Az epesavak megalapozott szerepet játszanak az étrend lipidfelszívódásában és a koleszterin homeosztázisában, és az FXR nukleáris hormonreceptor ismert ligandumai. A megnövekedett transzhepatikus epesav-fluxus csökkent trigliceridszintet eredményez ((18)). Megállapításunk szerint azt tapasztaltuk, hogy a szérum epesavszintje fordítottan korrelál a trigliceridekkel (r = −0,40, P = 0,05) (2a. Ábra). Bár a HDL szintje szignifikánsan megnőtt a GB betegeknél, az epesav szintek nem korreláltak szignifikánsan a HDL szinttel. Bár az FGF15/19 nemrégiben kapcsolódott az epesav szintézis szabályozásához ((19)), nem találtunk szignifikáns különbséget az FGF15/19 csoportokban. Hasonlóképpen, nem voltak különbségek az FGF21-ben, a máj lipid-metabolizmusának szabályozójában ((16)) a csoportok között, és nem volt korreláció az epesavakkal (nem látható).

Lineáris regressziós összefüggések a szérum epesavszintje és (a) éhomi trigliceridek, (b) plazma adiponektin, (c) glükózszint 2 órás keverés utáni étkezéskor, és (d) csúcs GLP ‐ 1 szintű utólag kevert étkezés minden tantárgycsoportban. A kóros elhízás (MOb) alanyokat a piros négyzetek, a túlsúlyt (Ov) kék körök, a GB utáni (GB) zöld háromszögek jelölik.

Mivel a GB műtét annyira hatékony az inzulinérzékenység normalizálásában és a hiperglikémia visszafordításában, felmértük a kapcsolatot a szérum epesavszintje és a glükóz homeosztázis mediátorai között. Az epesavszintek nem korreláltak a BMI-vel, sem a teljes kohorszban (r = 0,15, P = 0,5) vagy csak a nem sebészeti alanyok (r = 0,08, P = 0,8). Az összes epesav azonban pozitívan korrelált a plazma adiponektinnel, az inzulinérzékenység markerével (r = 0,48, P (20)). Ezért megvizsgáltuk a szérum pajzsmirigyhormon szintjét a bypass-utáni betegeknél és a kontrolloknál. A teljes T4, T3 és a T4/T3 arány nem különbözött a csoportok között (nem látható); hasonlóképpen a tirotrop hormon (TSH) minden résztvevő normatív tartományában volt, és nem különbözött csoportonként (3a. Ábra). A TSH-koncentrációk azonban erősen és fordítottan korreláltak az összes epesav-szinttel (r = −0,57, P = 0,004) (3b. Ábra).

Az epesavak és a pajzsmirigyhormon közötti potenciális kapcsolatok. (a) A tirotrop hormon (TSH) szintje nem különbözik a GB-ot követő betegeknél (GB), összehasonlítva a BMI-vel egyező kontrollokkal (morbid elhízott (MOb) és túlsúlyos (Ov)), de (b) fordítottan korrelál az összes epesavszinttel. A MOb-alanyokat a piros négyzetek, az Ov-t kék körök és a GB-t a zöld háromszögek jelölik.

Vita

A GB-műtét széles körű megvalósítása és terápiás sikere ellenére továbbra sem teljes a megértésünk a metabolikus homeosztázist és a hosszú távú fogyást közvetítő mechanizmusokról. Bár a jóllakottság, a bél anatómiája, az idegi jelátvitel, az emésztőrendszeri peptidek szekréciója és a tápanyagok felszívódása utáni műtét utáni változások együttesen hozzájárulnak a fogyáshoz és a szisztémás anyagcsere kapcsolódó javulásához, azt javasoljuk, hogy az epesavak megnövekedett szérumkoncentrációja hozzájárulhat a szénhidrát, lipid, és az energia-anyagcsere-GB után.

Most bebizonyítottuk, hogy a szérum epesavkoncentrációja kétszerese a 2–4 évvel a GB-műtétet követő egyéneknek, mint a túlsúlyos vagy súlyosan elhízott egyéneknél, akiken nem végeztek bariatrikus műtétet. Az epesav-növekedés ezen mintázata több szubfrakciót ölelt fel, ideértve mind az elsődleges, mind a szekunder epesavakat, és statisztikai szignifikanciát ért el a glikochenodeoxikol (ebben a legbőségesebb frakcióban több mint négyszeres növekedés), a glikodeoxi-koli, a gliko-kolos és a taurodeoxikolsavak tekintetében.

Még nem tudjuk, hogy az epesavak egy bizonyos alkotóeleme nagyrészt felelős-e ezekért a megállapításokért. Az epesavfajok eltérő affinitása a TGR5 receptorhoz ((31)) endokrin jelátviteli erőt adhat. Egy nemrégiben elvégzett vizsgálat fordított összefüggést mutatott ki az éhomi inzulin és az étkezés utáni glikochenodeoxikolsav-emelkedés között ((11)), ami arra utal, hogy az epesav-jelátvitel összefüggésben lehet az emberek inzulinérzékenységével. Érdekes, hogy ugyanezt az epesav-alkotóelemet erőteljesen szabályozták GB-alanyainkban.

A felmerülő adatok azt mutatják, hogy az epesavszint terápiás manipulálása pozitív metabolikus hatásokat is eredményezhet az emberekben. Az epesav megkötők, amelyek csökkentik az epesavak enterohepatikus keringését, fokozzák az epesav szintézisét a koleszterinből és ezáltal csökkentik a szérum koleszterinszintjét. Ezzel párhuzamosan az epesav megkötők jelentősen javítják a glikémiás kontrollt is. Például a nagy kapacitású epesavkötő polimer, a koleszevelam adása 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő embereknek - a várakozásoknak megfelelően - nemcsak a koleszterinszintet és az alacsony sűrűségű lipoproteint csökkentette, hanem az A1c hemoglobinszintet is csökkentette ((12), (13)). Rágcsálóknál a kolesztimid-kezelés megakadályozza mind az étrend okozta elhízást, mind a hiperglikémiát (19). Az epesav megkötő szerek ezen hatásai összefüggésben lehetnek a kolinsav megnövekedett keringési szintjével, amint azt a kolesztiramin beadása (39), az FGF15/19 megváltozott szekréciója (ref. (40)) vagy a kicsi heterodimer partner expressziójának csökkenése mutatja (19). ). Hogy az epesavmegkötő szerek fokozzák-e az emberekben a TGR5-aktivációt és a D2-aktivitást, vagy az inkretin hormon szekrécióját, továbbra sem ismert.

Összefoglalva, bebizonyítottuk, hogy a szérum epesavszintje kétszerese a korábban GB-műtéten átesett személyeknek, összehasonlítva a preoperatív vagy a jelenlegi BMI-hez hasonló GB-val nem rendelkezőkkel. Ezek a hatások a glikochenodeoxikolsav, a glikodeoxi-koli, a gliko-kolos és a taurodeoxikolsav esetében voltak a legszembetűnőbbek. Ezenkívül az epesavkoncentrációk korrelálnak a legfontosabb anyagcsere-paraméterekkel, beleértve az inverz összefüggéseket az étkezés utáni 2 órás glükóz-, triglicerid- és TSH-szintekkel, valamint az pozitív korrelációkat az adiponektin és az étkezés utáni csúcs GLP-1 szintekkel. Jelenlegi keresztmetszeti elemzésünk nem tudja megállapítani az okozati összefüggést. Például az is lehetséges, hogy a bypass okozta súlycsökkenést követően javuló inzulinérzékenység hozzájárul az epesav szintézisének és/vagy felszívódásának relatív növekedéséhez. Mindazonáltal ezek az emberekre vonatkozó adatok összhangban vannak a rágcsálók adataival, amelyek arra utalnak, hogy a szérum epesavszintje hozzájárulhat az inzulinérzékenység, az inkretin szekréció és az étkezés utáni glikémiában bekövetkező javuláshoz. Ezen mechanizmusok teszteléséhez további vizsgálatok szükségesek a glükóz-, lipid- és energia-anyagcseréről, amelyet az epesavak farmakológiai modulációja befolyásol az emberekben.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

A kiegészítő anyag a cikk online változatához kapcsolódik a http: www.nature.comoby címen

Köszönetnyilvánítás

Támogatja: NIH DK062948 (M.-EP), DK060837 (M.-EP és ABG), Juvenile Diabetes Research Foundation (M.-EP és ABG), K23-DK02795 és American Diabetes Association Karrierfejlesztési Díj 06-CD-07 ( ABG), DK65055 (Bianco), Picower Institute (MKB és EM-F), M01 RR001032 (Általános Klinikai Kutatóközpont) és DK36836 (Diabetes és Endokrinológiai Kutatóközpont, Joslin Diabetes Center). Dr. Auwerx köszönetet mond a CNRS-nek, az INSERM-nek, az Université Louis Pasteur-nak és az NIH-nak (DK 067320) a támogatási támogatásért. Dr. Holstot a Dán Orvosi Kutatási Tanács és a Novo Nordisk Alapítvány támogatta. Nagyra értékeljük Henk Overmars, Lone Bagger Thielsen, Petr Jarolim technikai szakértelmét, valamint Stanley Vance és Rebecca Friedrichs segítségét.

Közzététel

A szerzők nem jelentettek összeférhetetlenséget.

Fájlnév Leírás

oby_1525_sm_1.ppt56.5 KB

Támogató információs elem

Kérjük, vegye figyelembe: A kiadó nem felelős a szerzők által szolgáltatott bármilyen kiegészítő információ tartalmáért vagy működéséért. Bármilyen kérdést (a hiányzó tartalom kivételével) a cikk megfelelő szerzőjéhez kell irányítani.