A rövid távú tiroxin adagolásának hatása az emberi anyagcserére és a mitokondriális hatékonyságra

Darcy L. Johannsen

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana, Amerikai Egyesült Államok,

Jose E. Galgani

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana, Amerikai Egyesült Államok,

2 Táplálkozási Tanszék, Orvosi Kar, Chilei Egyetem, Santiago, Chile,

Neil M. Johannsen

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana, Amerikai Egyesült Államok,

Zhengyu Zhang

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana, Amerikai Egyesült Államok,

Jeffrey D. Covington

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana, Amerikai Egyesült Államok,

Eric Ravussin

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana, Amerikai Egyesült Államok,

A kísérletek megtervezése és megtervezése: DLJ JEG NMJ ER. Végezte el a kísérleteket: ZZ NMJ JDC. Elemezte az adatokat: DLJ NMJ JDC. Írta az írást: DLJ ER JDC.

Absztrakt

Bevezetés

A pajzsmirigyhormon az emberi plazmában két elsődleges formában kering, a trijód-tironin (T3) és a tiroxin (T4), amelyek metabolikusan kevésbé aktívak. A T4 napi termelése körülbelül 100 µg, mindezt a pajzsmirigy termeli. A T3 napi termelése körülbelül 30 µg, amelynek körülbelül 20 százalékát a pajzsmirigy, 80 százalékát pedig a tiroxin deiodinálásával állítják elő az extratiroidális szövetekben [1]. A megemelkedett T3 fiziológiai hatásai jól dokumentáltak, és magukban foglalják a csökkent inzulinérzékenységet [2], a zsír- és a sovány szövetek veszteségét [3], a megnövekedett pihenést [4] és a testmozgás energiafelhasználását [3], a megemelkedett pulzusszámot és az idegesség érzését. és szívdobogás [2].

Eredmények

Az alanyok 25,0 ± 4,6 évesek voltak, átlagos BMI-jük 23,3 ± 2,0 kg/m 2 (19,6–26,7) volt. Az átlagos zsírmentes tömeg (FFM) 60,9 ± 3,3 kg, az FM pedig 13,5 ± 4,2 kg (18,0 ± 4,8% zsír, 9,6–26,7%). Valamennyi alany pajzsmirigyhormonszintje normál határokon belül volt a szűrés során [T3, 113 (94–137) ng/dl; TSH, 2,08 (1,17–3,08) µU/ml]. A teljes és a szabad T4 koncentráció a T4 kezeléssel nőtt, a T3 nem változott, és a TSH csökkent, ami a pajzsmirigy stimulációjának elnyomására utal. A pajzsmirigy kötődési képessége nem változott (1. táblázat). A testsúly nem változott a vizsgálat során (2. táblázat).

Asztal 1

1. nap4. nap P érték
T3 (ng/dl) 111 ± 15109 ± 120,68
TSH (µU/ml) 1,82 ± 0,950,87 ± 0,35 0,005
T4 (µg/dl) 7,1 ± 1,010,0 ± 0,7 0,003
Ingyenes T4 (ng/dl) 1,18 ± 0,131,56 ± 0,13 2. táblázat). A 3. táblázat bemutatja a T4 kiegészítésnek a pulzusra gyakorolt ​​hatását és a testmozgás hatékonyságának paramétereit inkrementális testteszt során. A várakozásoknak megfelelően a pulzusszám, az oxigénfelvétel (VO2) és az energiafogyasztás a munkaterhelés növekedésével nőtt (p 0,30 minden változó esetén). A delta hatékonysága nem változott szignifikánsan a kiindulási értéknél és a 3 napos T4 kezelés után (27,1 ± 1,5%, illetve 26,1 ± 1,5%; p = 0,14).

3. táblázat

Munkaterhelés P érték
0 Watt35 Watt70 Watt105 Watt140 WattLátogatásKölcsönhatás
Szívritmus (bts/perc)
1. nap87,0 ± 18,295,1 ± 18,6113,4 ± 22,8136,1 ± 26,7158,8 ± 27,0
4. nap83,8 ± 13,593,6 ± 14,3110,3 ± 18,4144,4 ± 24,7158,0 ± 26,3 0,27 0,33
VO2 (L/perc)
1. nap0,58 ± 0,110,81 ± 0,071,13 ± 0,091,48 ± 0,071,91 ± 0,08
4. nap0,60 ± 0,090,80 ± 0,071,12 ± 0,071,50 ± 0,101,93 ± 0,09 0,66 0,42
RER
1. nap0,84 ± 0,030,85 ± 0,050,93 ± 0,061,00 ± 0,081,06 ± 0,12
4. nap0,85 ± 0,070,88 ± 0,070,93 ± 0,081,01 ± 0,101,08 ± 0,10 0,26 0,72
Energia kiadások (kcal/perc)
1. nap2,79 ± 0,543,93 ± 0,335,54 ± 0,427,37 ± 0,359,50 ± 0,40
4. nap2,89 ± 0,423,88 ± 0,325,52 ± 0,347,46 ± 0,459,65 ± 0,43 0,61 0,49
Bruttó hatékonyság (%)
1. nap 12,8 ± 1,118,2 ± 1,420,5 ± 1,021,1 ± 0,9
4. nap 13,0 ± 1,018,2 ± 1,120,2 ± 1,220,8 ± 0,9 0,79 0.51
Munkahatékonyság (%)
1. nap 25,4 ± 1,728,0 ± 1,627,9 ± 2,026,6 ± 1,4
4. nap 24,4 ± 1,327,2 ± 1,926,8 ± 2,225,7 ± 1,3 0,14 0,99
Delta hatékonyság (%)
1. nap 31,5 ± 3,528,0 ± 4,423,6 ± 2,1
4. nap 31,0 ± 4,726,9 ± 5,623,2 ± 2,5 0,30 0,98

rövid

Vita

A megemelkedett T3 szint fiziológiai hatásait jól jellemezték [2], [3], és úgy gondolják, hogy az energiafogyasztásra gyakorolt ​​hatásokat részben a vázizom mitokondriumának szétkapcsolásával közvetítik [4]. Hatásos mellékhatásai, többek között idegesség, ingerlékenység, remegés és szívdobogás miatt a T3 alkalmazása hormonpótló terápiában korlátozott, így a kevésbé metabolikusan aktív T4 a választott kezelés [9]. Széles körű alkalmazása és a pajzsmirigy-rendellenességek területén kívüli alkalmazásának [12] ellenére a T4 energiacserére gyakorolt ​​hatásait nem írták le jól és ellentmondásosak, egy tanulmány nem mutatott változást [20], más részében pedig megnövekedett energiafelhasználás mutatkozott [17]. ], [21]. Továbbá nem vizsgálták azt a mechanizmust, amellyel a T4 növelheti az anyagcserét.

Arra törekedtünk, hogy meghatározzuk az akut (3 napos) T4 kezelés hatását, utánozva egy korábbi vizsgálatot a T3 pótlásáról, az egész test nyugalmi és testmozgási energiafelhasználásáról, valamint a vázizmok anyagcseréjéről in situ és in vitro. Az RMR finom 4% -os növekedését tapasztaltuk, ami nem egészen érte el a statisztikai szignifikanciát. Egy korábbi, euthyreoidos, egészséges férfiakkal végzett tanulmány [17] hasonló (4%) jelentésről számolt be, bár jelentősen megnőtt az alvási energia ráfordítás és a pulzusszám növekedése a tiroxin-kiegészítés 3 hete alatt (napi 150–200 µg). Mivel a T3 80% -át a T4 extra-pajzsmirigydiodiodinációja képezi, a T4-szint növekedése várhatóan a T3-szintet is megnöveli. A keringő T3 változásának hiánya tanulmányunkban és másokban [17] arra utal, hogy az RMR-re gyakorolt ​​hatás független volt a T3-tól, és jelzi, hogy a T3 szintjét valószínűleg pajzsmirigy-rendellenesség nélküli egyének deiodináz-aktivitása szabályozza. Lehetséges, hogy euthyroid egyéneknél a T4 felesleg nagyobb része inaktív fordított T3-vá (rT3) alakul át, ezáltal konzerválva a normál T3-szintet; ennek a spekulációnak az alátámasztására azonban nem álltak rendelkezésünkre rT3 adatok. A normál T3 fenntartása a TSH nagy csökkenésének is köszönhető, ami elnyomja a pajzsmirigy endogén T3 termelését.

Míg a korábbi jelentések [17] nem találtak változást az RQ-ban a T4 kezelés során, a nyugalmi RQ jelentős növekedését figyeltük meg, ami azt jelzi, hogy a zsír helyett a szénhidrátot használják üzemanyagforrásként. Vizsgálatunkban az RQ növekedését befolyásolhatta a számukra biztosított étrend makroelem-összetétele (FQ 0,92) a T4 kezelés önmagában kifejtett valódi hatása helyett, különösen azoknál az egyéneknél, akiknek szokásos étrendje alacsonyabb volt a CHO-ban. Alternatív megoldásként az RQ növekedése egyes emberek pozitív energiaegyensúlyának következménye lehetett. Mivel a beavatkozás során nem mérték az étrendi bevitelüket az anyagcsere értékelése és az energiaegyensúly előtt, nem tudjuk megállapítani, hogy az étrend, az energiaegyensúly vagy a T4 kezelés mennyire volt fontos az RQ növekedésében.

Kevés kísérletet tettek a testmozgás hatékonyságának változásainak vizsgálatára pajzsmirigyhormon adagolással. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint nem volt különbség a testtömegben és a testösszetételben, a nyugalmi energiafelhasználásban, a légzéscsere arányában vagy az izmos munka hatékonyságában a tiroxin-terápia 3, 6 és 12 hónapja alatt jóindulatú pajzsmirigy-csomókban szenvedő eutireoid nőknél [20]. Az átlagos dózis 1,5 µg · kg −1 · nap −1 L-T4 volt (kb. 93 µg/nap), ami a keringő TSH jelentős csökkenését és a szabad T4 (FT4) növekedését okozta, összhangban a pajzsmirigy-elnyomással. a tiroxin hatása. A testmozgás takarékossága fix, 0,5, 0,66 és 1 watt/testtömeg-terhelés mellett, 3, 10, illetve 20 percig alkalmazva, hasonló volt a kiinduláskor és 12 hónapos T4 kezelés után. Hasonlóképpen nem találtunk különbségeket a testmozgás hatékonyságában egy adott T4 terhelésnél. Bár a mitokondriális szétkapcsolódás 3 napos T4 kiegészítés után nagyobb volt, a testmozgás hatékonyságában nem figyeltek meg változásokat, amelyek arra utalnának, hogy megszakad a maximálisan stimulált mitokondriális légzés és a szubmaximális, az egész testet terhelő test hatékonysága.

Az RMR-re gyakorolt ​​finom hatás és a testmozgás hatékonyságára gyakorolt ​​hatás hiánya ellenére a 3 napos T4-kezelés a mitokondriális hatékonyság csökkenésével, különösen a 3. állapot légzésének közel 30% -os csökkenésével járt. A 3. állapot a mitokondriumok maximális ADP-vel kapcsolt légzési kapacitása, és a csökkenés arra utal, hogy a mitokondriumok csökkent ATP-termelő funkcionális képessége. Az izolált mitokondrium oxigénfogyasztása piruvátot és malátot használva szubsztrátként a komplex I által vezérelt légzést jelenti, amely a TCA-ciklust tartalmazza NAD előállítására, az ETC egyéb komplexeinek aktivitását, beleértve az ATP-szintetázt, a mitokondriális membránpotenciált és az adenin-nukleotid-transzportert (ANT) [ 22]. Így nehéz megállapítani, hogy melyik komponens felelős a csökkent állapotú 3 légzésért.

A mitokondriális hatékonyság csökkenése az izom ATP forgalmának (azaz a keresletnek) változása nélkül következett be. Az ATP előállításának csökkentett funkcionális kapacitása hasonló ATP követelmények esetén további szubsztrátumot igényel a mitokondriumokon átáramló energiaigény kielégítése érdekében. Csökkent mitokondriális hatékonyságról korábban beszámoltak a T3 kezeléssel [4], beleértve a vázizom TCA ciklus fluxusának 70% -os növekedését és az ATP szintézisének változását, ami azt jelenti, hogy a megnövekedett protonszivárgás miatt csökken a hatékonyság. Adataink azonban azt sugallják, hogy a T4-kezelés csökkenti a mitokondriális kapcsolási hatékonyságot azáltal, hogy csökken a hasonló protonszivárgással járó oxidatív foszforilációs aktivitás. Nem tudjuk meghatározni, hogy az eltérés az alkalmazott különböző (in situ vagy in vitro) technikáknak köszönhető-e, vagy a T3 és a T4 egyértelmű hatása a mitokondriális hatékonyságra. A hatékonyság 30% -os csökkenése, de az RMR csak 4% -os csökkenése ellentmondásosnak tűnik; azonban az izomanyagcsere és az egész test metabolizmusa közötti eltérésekről korábban beszámoltak a T3 kezelés során [4], és valószínűleg annak köszönhető, hogy az extra-izmos szövetek jelentősen hozzájárulnak az egész testet pihentető anyagcseréhez.

Bár minden alany nem volt elhízott, a testzsír százalékos aránya jelentősen változott az egyének között, akik tartománya 9,6 és 26,7% között volt, és azoknál az egyéneknél, akiknél nagyobb volt a zsírtartalom, alacsonyabb volt a T4 szint a kiinduláskor, bár egyiket sem tekintették hypothyreoidnak (a kiindulási T4 tartomány, 6,0–8,9 µ/dl). Érdekes módon a magasabb zsírszázalékkal rendelkezőknél a T4-pótlás után fokozott a foszforiláció és a maximális mitokondriális légzés volt, ami a testzsír hatására utal a kezelésre adott válaszra. Korábban beszámoltak arról, hogy a pajzsmirigy működése megváltozott az elhízásban [23], és egy euthyreoid betegeknél végzett nagy populációs vizsgálatban [24] a BMI pozitívan társult a szérum TSH-val és fordítva az FT4-hez. Kis mintanagyságunk miatt figyelemre méltó, hogy hasonló összefüggést találtunk az adipozitás és a szabad T4 szint között, és rávilágít a pajzsmirigy működésének potenciális klinikai jelentőségére az elhízásban.

Vizsgálatunk értelmezhetőségét korlátozza a résztvevők viszonylag kis száma és a T4-kezelés rövid időtartama. Ezen túlmenően ebben az előzetes vizsgálatban csak fiatalabb, normál testsúlyú férfiakat vettünk fel. Eredményeink az akut tiroxin-kiegészítés in vitro és in vivo mitokondriális hatásainak korai eredményeit hivatottak reprezentálni egészséges felnőtteknél. Összefoglalva, eredményeink azt sugallják, hogy a T4, bár kevésbé metabolikusan aktív, mint a T3, csökkenti a vázizom hatékonyságát és szerényen növeli a nyugalmi anyagcserét rövid távú pótlás után is normál testsúlyú euthyroid férfiaknál. Megállapításaink klinikailag relevánsak lehetnek, tekintettel a T4 kiterjedt alkalmazására a nem pajzsmirigybetegségek, például az elhízás és a fogyás kezelésére. A következő lépéseknek meg kell vizsgálniuk a hosszabb ideig tartó T4 kiegészítésnek az anyagcserére és a mitokondriális aktivitásra gyakorolt ​​hatásait egy nagyobb mintában, beleértve a túlsúlyos vagy elhízott férfiakat és nőstényeket.

Anyagok és metódusok

Tárgyak

Tíz egészséges normál vagy enyhén túlsúlyos (BMI 20–27 kg/m 2) férfi kaukázusi személyt vontak be ebbe a vizsgálatba. Csak a nem elhízott fiatal férfiak tanulmányozását választottuk a nem, az életkor és az elhízott állapot miatti biológiai változékonyság csökkentése érdekében. Minden alany nemdohányzó volt, és nem szedett semmilyen testtömegre vagy anyagcserére ható gyógyszert. A részvétel előtt az alanyokon átesett egy szűrővizsgálat, ahol megmérették magasságukat, súlyukat és létfontosságú jeleiket (vérnyomás, pulzus, testhőmérséklet), megválaszolták egészségi állapotukkal kapcsolatos kérdéseket, és szabványos fizikai vizsgálaton és vérvételen estek át. kémiai panel, lipidprofil és pajzsmirigy funkció (T3 és TSH).

Etikai nyilatkozat

Valamennyi alany írásos beleegyező nyilatkozatot adott, és a tanulmányt a Penningtoni Orvosbiológiai Kutatóközpont intézményi felülvizsgálati tanácsa jóváhagyta.

Dizájnt tanulni