A niacin javítja a mikrobiom és az inzulinrezisztenciát

A tanulmány bemutatja a késleltetett felszabadulású nikotinsav lehetséges alkalmazását a bél mikrobiota és az inzulinrezisztencia javításában, ezáltal csökkentve a prediabetes és a cukorbetegség kockázatát. A módosított niacin képes volt elérni az ileokolonikus helyet épen és befolyásoló mikrobiomot azáltal, hogy fokozta α-sokféleségét és a Bacteroidetes bőségét. További kutatások várhatók a bélflóra – inzulinrezisztencia – cukorbetegség tengellyel kapcsolatban.

Lásd még:

Célkitűzés

Bél mikrobiota a jövőbeni prediabetes és a 2-es típusú cukorbetegség terápiáinak potenciális új célpontját jelentik. Ebben a tekintetben, niacin kimutatták, hogy jótékonyan befolyásolja a gazdaszervezet és a mikrobiom kölcsönhatását rágcsáló modellekben.

Mód

Többet jellemeztünk 500 emberi alany különböző metabolikus fenotípusokkal, niacin (nikotinsav [NA] és nikotinamid [NAM]) állapotuk és bél mikrobiomjuk szempontjából. Ezen kívül NA és NAM késleltetett kiadás mikrokapszulákat fejlesztettek ki és vizsgáltak in vitro és in vivo két emberi beavatkozási vizsgálatban (biológiai hozzáférhetőségi vizsgálat és koncepciókontroll/biztonsági vizsgálat).

Eredmények

Egy csökkentettet találtunk α-sokféleség és Bacteroidetes bőség mikrobiomjában elhízott emberi alanyok társulnak a alacsony étrendi niacin bevitel. Ezért kifejlesztettünk egy késleltetett felszabadulású mikrokapszulát, amely az ileo-vastagbél régiót célozta meg, hogy növekvő mennyiségű NA és NAM juttasson a mikrobiómba, miközben megakadályozza a szisztémás reszorpciót a negatív mellékhatások (például az arc kipirulása) elkerülése érdekében. Ezekkel a késleltetett felszabadulású mikrokapszulákkal végzett in vitro vizsgálatok stabil állapotokat mutattak ki 1,4-es, 4,5-es és 6,8-os pH-n, majd a vegyületek felszabadulása 7,4-es pH-értéken, szimulálva az ileokolonikus régiót.

Emberben in vivo, bél-célzott késleltetett kiadású NA de a NAM nem eredményezett jelentős növekedést a Bacteroidetes. Szisztémás mellékhatások hiányában ezek a mikrokapszulázott késleltetett felszabadulású NA által kiváltott kedvező mikrobiómaváltozások egy a szisztémás inzulinérzékenység és metabolikus gyulladás biomarkereinek javítása.

Következtetés

Célzott mikrobiológiai beavatkozás késleltetett kiadású NA jelentheti a jövő terápiás lehetőség prediabetes és 2-es típusú cukorbetegség esetén.

Ahelyett, hogy egyszerű kommenzálisnak tekintenék, a bél mikrobiom ma már aktív szerepet játszanak az energia homeosztázis szabályozásában és a elhízottság. A közelmúltban számos, emberekkel és rágcsálókkal végzett kutatás kimutatta, hogy az elhízás a csökkenéssel jár Bacteroidetes és alacsonyabb a diverzitás az egészséges és sovány alanyokhoz képest. Fiziológiai szempontból fontos, hogy a bél mikrobiota összetétele diétával módosítható, mivel a súlycsökkentő beavatkozásokról beszámoltak, hogy befolyásolják a Bacteroidetes rengetegségét és az általános mikrobiális sokféleséget.

A niacin kimutatták (nikotinsav [NA] és nikotinamid [NAM]), hogy egérmodellben kedvezően befolyásolják a gazda-mikrobiom kölcsönhatást. A niacin mind a bél mikrobiomjára, mind a szisztémás glükóz metabolizmusra gyakorolt jótékony hatása arra utal, hogy ez a mikrotápanyag érdekes jelölt a jövőben célzott mikrobiom beavatkozásokra (például a 2-es típusú cukorbetegség megnyilvánulásának megelőzésére prediabéteszből). Mivel azonban a felső gasztrointesztinális traktus hatékonyan felszívja az oldható mikroelemeket, nem várható, hogy az NA és/vagy a NAM táplálkozási terhelésének egyszerű növelése ezeket a molekulákat a ileokolonikus régió, ahol a legtöbb mikrobiom található.

A jelenlegi tanulmány célja tehát az volt

1) NA és NAM vizsgálata emberek kapcsolatban elhízottság és a bél filogenomja egy nagy, 500 jól jellemzett egyedből álló emberi kohorszban és

2) a mikrokapszulázás eljárás egy új késleltetett felszabadulású rendszer kifejlesztésére, amely jelentős mennyiségű NA és NAM emberbe juttatására szolgál kettőspont hogy jótékonyan befolyásolja a bél mikrobiomját és a szisztémás anyagcserét, miközben megakadályozza a szisztémás mellékhatásokat.

Számos tanulmány számolt be a táplálkozási terhelés és az étkezési szokások hatásáról a bél mikrobiomjának összetételére; tudomásunk szerint azonban a niacin mikrotáplálást és az emberi bél mikrobiomját összekötő megfigyelésünk regény. A niacinbevitel és a niacin szérumkoncentrációk pozitív korrelációja a α-sokféleség valamint a Bacteroidetes a bőség arra utal, hogy a a niacin kedvező hatása az emberi bél mikrobiális összetételén. Kipróbáltuk ezt a hipotézist késleltetett felszabadulású NA és NAM mikrokapszulák kifejlesztésével, hogy a mikrotápanyagok növekvő mennyiségét juttassák az ileokolonikus régióba.

Pišlar et al. 2015-ben a a gyomor kiürülésének medián ideje nem széteső tabletták bevétele után az ∼35 perc, a vékonybél tranzit ideje 215 perc (minimum – maximum 60–544), és a a vastagbél érkezési ideje 254 perc vagy 4 óra (minimum – maximum 117–604). Így biohasznosulási görbéink 4-8 óra elteltével a szérum csúcsszinttel valóban az NA és NAM pH-függő felszabadulását sugallják az ileokolonikus régióban. Az új niacin készítményeink adagolása a laboratóriumi paraméterek szerint nem eredményezett súlyos biztonsági jeleket, és nincs öblítési jelenség vagy klinikai tüneteket figyeltek meg.

A jelenlegi tanulmányban azt tapasztaltuk, hogy a Bacteroidetes bőség és a szisztémás anyagcsere specifikus a mikrokapszulázott NA-ra, míg a NAM-készítmények egyetlen formájára sem tapasztaltak hatást. Ebben a tekintetben fontos megemlíteni, hogy a baktériumokat osztályozásuk alapján a NAD de novo szintetizálásának képessége az aszparaginsavból és/vagy a NAM, NA és NR vitamin prekurzorokból. Ezért a NAM használatának képességét a nikotinamidáz (PncA) és a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NadV) homológjainak birtoklása alapján jósolták meg.

Figyelemre méltó, hogy a Bacteroidetes mindkét génben hiányos volt, ami a NAM metabolizmusának képtelenségét eredményezte. Ez a megállapítás magyarázza a Bacteriodetes bőség növekedésének sajátosságát a tanulmányunkban talált késleltetett felszabadulású NA beavatkozáshoz.

Ne feledje, hogy az itt közölt koncepcióbiztonsági és biztonsági tanulmány a fázisú klinikai vizsgálat egyenértékű és ezért egészséges emberi önkénteseken végezték, akik nem mutattak jelentős inzulinrezisztenciát. A HOMA index kezdetben normális volt ezeknél az alanyoknál, és a beavatkozás során nem változott szignifikánsan a normál tartományon belül. Ugyanakkor rámutatunk, hogy ez a megállapítás nem vitatja a mikrokapszulázott NA szisztémás inzulinérzékenységre gyakorolt hatását, mert független kutatók kimutatták, hogy még egy 6 hónapos időszak alatt végzett metformin-terápia sem javítja tovább a normális HOMA-t nem elhízott személyeknél. Ezen felül a HOMA index van nem ismert észlelni az inzulinrezisztencia korai szakasza; ezért a hangsúly a közelmúltban a myokinek és a hepatokinek, mint a vázizom és a máj inzulinrezisztencia alternatív klinikai biomarkerei felé tolódott el. A miosztatin a vázizomokban fejeződik ki, és ok-okozati összefüggésben van az izom inzulinrezisztenciájával, mivel a miosztatin-null egerek védettek az étrend okozta elhízás által kiváltott inzulinrezisztenciától. Emberekben a myostatin plazmaszintjei szorosan összefüggenek az inzulinrezisztenciával.

Összefoglalva, a jelenlegi tanulmányban bizonyítékokat mutatunk be

1) hogy a csökkent α-sokféleség és Bacteroidetes bőség találhatók elhízott alanyok társulnak a alacsonyabb étrendi niacin bevitel és

2) hogy egy bélre irányuló NA-kiegészítés késleltetett kiadás a mikrokapszulák képesek jótékony hatással lenni a mikrobiomra és a szisztémás inzulinérzékenység.