A neurolept által kiváltott tardív dyskinesia kezelése

Stacey K Jankelowitz

Központi Klinikai Iskola, Sydney Egyetem, Sydney, NSW, Ausztrália

Absztrakt

A tardív diszkinézia (TDK) magában foglalja az orobuccolingualu mozdulatokat és a végtagok „zongorajátékos” mozdulatait. Késleltetett mozgási rendellenesség, amely előfordulhat a neuroleptikus kezelés hátterében, valamint más betegségeknél és más gyógyszerekkel történő kezelés után. A TDK-t eredményező specifikus patofiziológia még mindig nem teljesen ismert, de a lehetséges mechanizmusok magukban foglalják a posztszinaptikus dopamin receptor túlérzékenységet, a striatalis gamma-aminovajsav (GABA) neuronok rendellenességeit és a striatális kolinerg interneuronok degenerációját. Újabban a szinaptikus képlékenység elméletét javasolták. A betegség e javasolt mechanizmusait figyelembe véve a terápiás beavatkozások megkísérelték manipulálni a dopamin, a GABA, az acetilkolin, a noradrenalin és a szerotonin útjait és receptorait. Az egyes gyógyszercsoportok hatékonyságára vonatkozó adatokat és a mellékhatásokat sorra vették figyelembe.

Bevezetés

Asztal 1

A tardív dyskinesia differenciáldiagnózisa

1. Huntington-kór

2. Hepatolenticularis degeneráció (Wilson-kór)

3. Gyógyszer által kiváltott diszkinéziák, pl. Levodopa, lítium, SSRI, TCA

4. Edentulous orodyskinesia

5. Spontán orofacialis dyskinesia

6. Stroke

7. Immunközvetített chorea

Rövidítések: SSRI, szelektív szerotonin újrafelvétel gátló; TCA, triciklikus antidepresszánsok.

2. táblázat

A tardív dyskinesia kockázati tényezői 6, 12 - 25

1. Kor

2. Női nem

3. Afro-amerikai verseny

4. Hosszabb használat és nagyobb dózisú neuroleptikus szer

5. Meglévő hangulati rendellenesség

6. Kognitív zavar

7. Alkohol és szerhasználat

8. Lítium és parkinsonizmus elleni szerek egyidejű alkalmazása

9. Cukorbetegség

10. HIV-pozitivitás

11. Tipikus neuroleptikus szerek

12. Korai extrapiramidális tünetek

Rövidítés: HIV, emberi immunhiányos vírus.

A TDK patofiziológiájában szerepet játszó neurotranszmitterek magukban foglalják a posztszinaptikus dopamin receptor túlérzékenységet, a striatalis GABA neuronok rendellenességeit és a striatális kolinerg interneuronok degenerációját. Rosengarten és mtsai 28, 6, 26, 27 azt javasolták, hogy a TDK a dopaminerg receptor funkció egyensúlyhiányának eredménye lehet. A dopamin receptor túlérzékenység elmélete szerint a krónikus dopamin antagonizmus a dopamin receptorok fokozatos túlérzékenységét eredményezi. 29 D2 receptor túlérzékenységet igazoltak patkányokban, 30, 31, de a közvetlen bizonyíték embereknél kevésbé erős; postmortem vizsgálatok hasonló D2 receptorszámot mutatnak a TDK és a nem TDK betegek között. Különböző dopamin receptor altípusok biokémiai izolálása és az altípus specifikus ligandumok bemutatása 33 lehetővé tette a TDK dopamin patofiziológiájának további vizsgálatát. Malik és mtsai 34 a D1, D2 és D3 agonisták, valamint a D3 antagonisták hatását tanulmányozták Cebus majmok TDK-ján, és bebizonyították, hogy a D3 agonistáknak valóban antidiszkinetikus hatása van. Azonban a D2 agonisták, amelyeknek D2 agonista hatása is van, nagyobb diszkinézia javulást mutattak, mint a tiszta D3 agonisták.

A TDK megjelenése jellemzően alattomos; néhány évvel a kezelés megkezdése után. A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve kritériumai meghatározzák, hogy a DRBA-knak való kitettség legrövidebb időtartama legalább 1 hónap a 60 éves vagy annál idősebb betegeknél. A TDK meglehetősen gyorsan éri el maximális súlyosságát, majd gyakran stabilizálódik. A leggyakoribb kúra az enyhe vagy közepes tünetek gyengülése és csökkenése hosszú évek alatt, és a stabilizálódás után a klinikai állapot súlyosbodása szokatlan. A betegek körülbelül 11% -a javul, általában a kezelés abbahagyását követő 1-2 éven belül. 6 A klasszikus TDK-ban a mozdulatok ritkán fogyatékosak és általában nem zavarják a beteget, de aggasztják a családtagokat. Ha klinikailag jelentős, a nyelés és a beszéd befolyásolhatja, és súlycsökkenést eredményezhet.

Tekintettel a TDK javasolt patofiziológiájára, a terápiás beavatkozások megkísérelték a dopamin, a GABA, az acetilkolin, a noradrenalin és a szerotonin manipulálását, és az egyes gyógyszercsoportok hatékonyságára vonatkozó adatokat sorra vesszük figyelembe.

Megelőzés

Mivel a TDK iatrogén rendellenesség, a kezelés (de nem lehetséges) legjobb eszköze a megelőzés lenne. A betegeknek azonban szükségük van neuroleptikus szerekkel történő kezelésre, és ezek a gyógyszerek gyakran a legjobb kezelés hosszú távú pszichiátriai rendellenességek esetén. A betegeket (és családjaikat) a gyógyszer megkezdése előtt tájékoztatni kell a TDK kockázatáról, és a legbiztonságosabb gyógyszer legkisebb hatásos adagját kell alkalmazni. Folytatni kell a TDK vagy a TS jellemzőinek szoros figyelemmel kísérését, és ha lehetséges, csökkenteni kell az adagot, amikor a jellemzőket először észreveszik és/vagy megfontolják a TDK alacsonyabb kockázatú gyógyszerre történő áttérést.

Atipikus neuroleptikumok

A lényeges bizonyítékok hiánya ellenére néhány szakértő azt javasolja, hogy váltson át egy atipikus neuroleptikumra a TDK és a pszichiátriai zavar kezelésére, de nem tesz különbséget a különféle gyógyszerek között. Az atipikus szereknek azonban más mellékhatásai is vannak, ideértve a szedációt, a súlygyarapodást, a cukorbetegséget, az agranulocitózist és a pszichiátriai exacerbációt. Ezért a kockázatokat és az előnyöket minden beteg esetében külön-külön kell figyelembe venni, figyelembe véve a meglévő vizsgálatok eltérő eredményeit.

Dopamincsökkentő szerek

GABA agonisták

A benzodiazepinek szisztematikus áttekintése a TDK kezelésében arra a következtetésre jutott, hogy nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a benzodiazepinek hatékonyan elnyomnák a TDK-t, és a benzodiazepinek alkalmazása továbbra is kísérleti jellegű. Mindazonáltal vannak olyan vizsgálatok a diazepámról és a klonazepámról (GABA – A agonista), amelyek azt mutatják, hogy ezek a gyógyszerek némi hatást fejtenek ki a kóros motoros mozgások csökkentésében a TDK-ban szenvedő betegeknél, a betegek 40–50% -a számolt be némi javulásról. Thaker és munkatársai, 72, 73, randomizált, kontrollált crossover vizsgálatot végeztek 19 betegnél, és a klónazepámmal végzett TDK 35% -os csökkenését mutatták; Bobruff és mtsai 75 szintén a klonazepámmal végzett TDK szignifikáns csökkenéséről számoltak be. A baklofen (egy preszinaptikus GABA – B agonista) hatékonyságáról ellentmondásos jelentések vannak, amelyek önmagukban nem mutatnak hatást, de neuroleptikus szerekkel kombinálva jelentős előnyökkel járnak. 76, 77

A piracetam a GABA ciklikus származéka. Pontos hatásmechanizmusa bizonytalan. A piracetám randomizált, kontrollált vizsgálata azt mutatta, hogy hatékony a TDK kezelésében. 78 A hirtelen abbahagyás rohamokat okozhat.

A piracetámhoz szerkezetileg hasonló levetiracetám esettanulmányokban, nyílt vizsgálatokban és randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban is bizonyítottan hatékony a TDK kezelésében. 79 A gabapentinnek pozitív hatása volt egy nyílt vizsgálatban, de nincsenek randomizált, kontrollált vizsgálatok, amelyek értékelnék a gabapentin hatékonyságát. 80 Egy kicsi, nyílt vizsgálat azt sugallja, hogy a zonisamid, a parciális rohamok kezelésére szolgáló új antiepileptikum, hatékony a TDK kezelésében és jól tolerálható. Ennek a hatásnak az alátámasztására azonban - még egyszer - nincs nagy, randomizált, kontrollált vizsgálat. 81 A Valproate, a különböző hatásmechanizmusú epilepszia azonban két vizsgálatban kiderült, hogy nem hatékony. 82, 83

A legutóbbi Cochrane-áttekintés (2011) arra a következtetésre jutott, hogy „a baklofen, progabid, nátrium-valproát vagy tetrahidroizoxazolopiridin hatásainak bizonyítékai antipszichotikumok által kiváltott TDK-val szenvedők számára nem meggyőzőek és nem meggyőzőek. Az esetleges előnyöket valószínűleg felülmúlják a használatukkal járó káros kognitív hatások. ” 84.

Antioxidánsok

Az antioxidáns gyógyszereket kipróbálták a TDK-ban, miután az állapot kóros fiziológiájának vizsgálata szabad gyökök bevonását mutatta: a krónikus neuroleptikus expozíció növeli az agy dopaminforgalmát a későbbi citotoxikus szabad gyökök termelésével. Egy nemrégiben végzett, randomizált, kontrollált vizsgálat a ginkgo biloba és a placebo ellen kínai skizofrén betegeknél az AIMS pontszám alapján mérve jelentős előnyöket mutatott a TDK-ban. 85 A szabad gyököket semlegesítő E-vitamint több tanulmányban vizsgálták. Bár egy nagy multicentrikus vizsgálat minimális akut hasznot mutatott a kóros motoros mozgások csökkentésében, a 86–88 E-vitamin jelentősebb előnnyel járhat a TDK tüneteinek időbeli romlása ellen. 89 A melatonin, egy másik antioxidáns, hatásosnak bizonyult egy randomizált, kontrollált vizsgálatban. 90 Ezenkívül a melatonin szint és a melatonin cirkadián ritmus jelentősen alacsony skizofrénia esetén, így a melatoninnal végzett kezelés segíthet orvosolni a szkizofrénia alvászavarait, valamint gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatása révén elősegítheti az antipszichotikus kezelési hatást (lásd Anderson és Maes 91 ellenőrzésre). A B6-vitamin két crossover vizsgálatban bizonyult hatékonynak, mindkettőt ugyanaz a csoport végezte. 92

Kolinerg és antikolinerg szerek

Megfigyelték, hogy a TDK parkinson eredetű tulajdonságait javíthatják dopamin agonisták vagy kolinerg antagonisták, ami az acetilkolin és a dopamin közötti egyensúlyhiányra utal, mint diszkinézia okozó eszköz. A donepezil az egyetlen olyan gyógyszer, amely következetesen bizonyos előnyöket mutatott (93, 94) az acetilkolin-észteráz inhibitorok és kolinomimetikus szerek számos tanulmánya ellenére. A kolinerg szerek szisztematikus áttekintése nem mutatott egyértelmű előnyöket a kolinerg szerek számára a TDK kezelésében. Egyes tanulmányokban azonban a kolinerg szerek nem voltak hasznosak és nem is károsak. A szisztematikus áttekintés szerzői azt javasolták, hogy a kutatók ne hagyják figyelmen kívül ezt a gyógyszercsoportot (azaz a kolinomimetikumok és az acetilkolinészteráz inhibitorok), de a legjobban tolerálható gyógyszerek nagyobb vizsgálatát kell fontolóra venni, különös tekintettel e gyógyszerek káros hatásainak hiányára. . 95 Az antikolinerg szerek azonban nem csak hatástalanok, de egyes betegeknél rontják a TDK-t. 96

Dopaminerg szerek

A dopaminerg terápiát korlátozott mértékben tanulmányozták. A naloxon, 97, 98 opioid receptor agonista, amelynek dopamin-moduláló hatása van, bizonyos előnyökkel járhat. Az amantadint, amely fokozza a preszinaptikus dopamin felszabadulást, két randomizált, kontrollált vizsgálatban tanulmányozták, és a TDK jelentős, akár 40% -os csökkenését mutatta. A 99, 100 bromokriptint 101 és a szelegilin 102 hatástalannak tekintik. A buspiron, egy szerotonin-receptor agonista, amelynek van némi dopamin-moduláló hatása, jól tolerálható, de változó haszonnal jár. 103 A különböző dopamin altípusú agonisták TDK-ra gyakorolt hatásáról szóló legújabb kutatásokból 34 azt reméljük, hogy az újabb, szelektívebb dopaminerg szerek hatékonyabbak lehetnek a TDK kezelésében.

Kalciumcsatorna-blokkolók, béta-blokkolók stb

A kalciumcsatorna-blokkolókat kipróbálták a TDK kezelésében. Öt kis randomizált és nyolc nem randomizált vizsgálat elemzése nem tudta megcáfolni, és nem is támogatni ezen gyógyszerek TDK-val történő alkalmazását. 104 A kalciumcsatorna-blokkolók újabb, szisztematikus áttekintése a neuroleptikus indukálta TDK kezelésében arra a következtetésre jutott, hogy nincsenek megfelelő tanulmányok, amelyekből következtetéseket lehetne levonni. Adatkeresésük során 15 lehetséges vizsgálatot tártak fel, de nyolc nem randomizált, kontrollált vizsgálat volt, a többi pedig kicsi volt, vagy nem tartalmazott meghatározott mentális betegségben szenvedő betegeket. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kalciumcsatorna-blokkolók használata a TDK kezelésében kísérleti jellegű, és nagy randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség hatékonyságuk értékeléséhez. 105 A propanololról, a posztszinaptikus béta-receptor blokkolóról számos esetjelentésben és kicsi nyílt kísérletben beszámoltak arról, hogy hatékony a TDK kezelésében; de a bizonyítékok gyengék, és a hirtelen abbahagyás a tünetek fellendülését eredményezi. A klonidin, egy preszinaptikus alfa-receptor agonista, egyetlen randomizált, kontrollos vizsgálatban bebizonyosodott, hogy hatékonyan csökkenti a TDK-t. 107.

Botulinum toxin

A dystonia más típusaihoz hasonlóan az A típusú botulinum toxin is hasznosnak bizonyult a tardív dystonia 108 kezelésében, és gyakran a nyelvbe és a rágóizmokba fecskendezik be. 109 Fájdalmas TDK-ban a botulinum toxin szintén hasznosnak bizonyult. 110

Esszenciális zsírsavak

Mivel a kutatási tanulmányok a fenilalanin magas szintjét jelentették TDK-ban szenvedő férfiaknál, úgy gondolták, hogy az elágazó láncú aminosavak hatékonyak lehetnek a TDK kezelésében. Egyetlen kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat szignifikáns jótékony hatást mutatott a TDK-ban szenvedő betegeknél. Úgy gondolják, hogy ez a hatás annak köszönhető, hogy az elágazó láncú aminosavak csökkentik az aromás aminosavak koncentrációját. Más esszenciális zsírsavakat is tanulmányoztak, de kimutatták, hogy nincsenek hatásuk a TDK-ra. 111.

Sebészet

Mivel a TDK orvosi kezelése gyakran kiábrándító, a közelmúltban tanulmányokat végeztek a sebészeti beavatkozásokról. Néhány esettanulmány a léziós műtét (pl. Pallidotomia vagy thalamotomia) bizonyos hatékonyságát javasolja. Sokkal több sorozat (köztük egy kontrollált tanulmány) értékelte a globus interna mély agyi stimulációjának hatásait. 112 - 115 Mindezek a vizsgálatok a motoros tünetek jelentős javulását mutatták jelentős pszichiátriai mellékhatások nélkül. A mély agyi stimuláció (DBS) legutóbbi, szisztematikus áttekintése a TDK 114-ben arra a következtetésre jutott, hogy a DBS nagymértékben javítja a motoros pontszámokat a TDK-ban (és tardív dystóniában) szenvedő betegeknél, és hogy a pszichiátriai hatások korlátozottak, bár ezt a szempontot nem mindig értékelték. A DBS megfelelő kezelésnek tekinthető azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak vagy nem tolerálják a farmakológiai beavatkozásokat. Úgy gondolják, hogy a pszichiátriai mellékhatások hiánya az lehet, hogy a globus pallidus interna-t (GPi) stimulálták TDK-ban; míg a Parkinson-kórban a szubtalamusz mag a cél. A pal-lidalis stimuláció rendkívül hatékony a súlyos terápiás fogyatékossággal járó tardív dystonia esetén is, amely nem reagál más terápiákra. 112 - 115

Állatkísérletek

A TDK patofiziológiájának és kezelésének folyamatban lévő kutatása főként a TDK egérmodelljét vonta maga után, amelyben a vaku rágási mozgásokat neuroleptikus gyógyszerek expozíciója váltja ki. Ennek az egérmodellnek a vizsgálata azt sugallja, hogy a nikotin jelentősen csökkenti a haloperidol által kiváltott üres rágási mozgásokat. 116 A nikotin pontos hatásmechanizmusa bizonytalan. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell kezelni, mivel a kínai skizofrén betegek átfogó áttekintése szerint a dohányzás nem védett a TDK kialakulása ellen, és nem növelte a TDK kialakulásának kockázatát sem. Más egérvizsgálatokban a fluphenazin vakuális rágási mozgásokat váltott ki az állatok 70% -ában, és az állatok csökkent mozgás- és felfedező mozgásokat mutattak. A resveratrol (a szőlőben és a vörösborban található polifenol) és a fluphenazin kombinálása csökkentette a vacakos rágási mozdulatok előfordulását, de nem intenzitását, 30% -ra, és csökkentette a fluphenazin mozgásszervi és felfedező hatásait is. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a resveratrol neuroprotektív lehet a fluphenazin-kezelés jelenlétében. 118

A közelmúltban mély agyi stimulációt is kipróbáltak a kezeléssel szemben rezisztens gyógyszer által kiváltott TDK szempontjából. A vacak rágási mozdulatok patkánymodelljében mély agyi stimulációt hajtottak végre az entopeduncularis magon (EPN) és a subthalamicus magon (STN). A stimuláció mindkét helyen hatékony, és csak egyoldalú stimulációra van szükség. A stimulációs paraméterek azonban az STN-nél hatékonyabb magasabb stimulációs sebességgel változnak; mivel az EPN-nél a stimuláció alacsony és magas aránya egyaránt hatékony volt. 119

Figyelembe véve a TDK 10, 11 lehetséges patofiziológiájában most leírt komplex motoros útvonalakat, valamint a 46, 114 agystimulációs vizsgálatokban a megváltozott szinaptikus plaszticitást, talán hasznosabb lenne, ha további állatkísérleteket végeznének nem emberi főemlősökön amelynek motorvezérlő rendszerei jobban tükrözik az emberét.

TDK serdülőknél és gyermekeknél

Következtetés

3. táblázat

Stratégiák hierarchiája a tardív dyskinesia kezelésében

1. Lassan csökkentse a neuroleptikus dózist

2. Adjon hozzá klozapint, kvetiapinot vagy risperidont vagy váltson rájuk

3. Adjon hozzá tetrabenazint, rezerpint vagy E-vitamint

4. Mély agyi stimuláció

A benzodiazepinek kevésbé jól látható mozgásokban lehetnek hasznosak, a botulinum toxin pedig kifejezetten fájdalom vagy dystonia jelenlétében. A mély agyi stimuláció továbbra is lehetséges azoknál a betegeknél, akiknél súlyos fogyatékossággal küzdő TDK van, és akiknél számos farmakológiai szer nem volt hatékony a kezelés megfelelő időtartama alatt.

Lábjegyzetek

Közzététel

A szerző nem számol be összeférhetetlenségről ebben a munkában.