A magas folsavfogyasztás pszeudo-MTHFR hiányhoz, megváltozott lipid anyagcseréhez és májkárosodáshoz vezet egerekben

Hovatartozás

1 A McGill Egyetem humángenetikai és gyermekgyógyászati osztályaiból, valamint a montreali Gyermekkórház helyéről, a McGill Egyetem Egészségügyi Központ Kutatóintézetéből, Montrealból, Quebecből, Kanadából (KEC, LGM, NL, LD, QW és RR); Fejlődésbiológiai és rákprogram, Gyermekegészségügyi Intézet, University College London, London, Egyesült Királyság (K-YL és NDEG); táplálkozástudományi és genomikai osztály, Cornell Egyetem, Ithaca, NY (OVM és MAC); valamint a matematikai és statisztikai tanszék, McGill Egyetem, Montreal, Quebec, Kanada (AB).

PMID: 25733650
PMCID: PMC4340065
DOI: 10.3945/ajcn.114.086603

Ingyenes PMC cikk

Szerzői

Hovatartozás

1 A McGill Egyetem humángenetikai és gyermekgyógyászati osztályaiból, valamint a montreali Gyermekkórház helyéről, a McGill Egyetem Egészségügyi Központ Kutatóintézetéből, Montrealból, Quebecből, Kanadából (KEC, LGM, NL, LD, QW és RR); Fejlődésbiológiai és rákprogram, Gyermekegészségügyi Intézet, University College London, London, Egyesült Királyság (K-YL és NDEG); táplálkozástudományi és genomikai osztály, Cornell Egyetem, Ithaca, NY (OVM és MAC); valamint a matematikai és statisztikai tanszék, McGill Egyetem, Montreal, Quebec, Kanada (AB).

Absztrakt

Háttér: A megnövekedett folsavfogyasztás elterjedt, ami aggodalomra ad okot a negatív következmények miatt. A folsav májra gyakorolt hatása, amely a folát-anyagcsere elsődleges szerve, nagyrészt ismeretlen. A metilenetetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) biztosítja a metil-donorokat az S-adenozil-metionin (SAM) szintéziséhez és metilezési reakcióihoz.

Célkitűzés: Célunk az volt, hogy megvizsgáljuk a magas folsavbevitel hatását a májbetegségekre és a metil anyagcserére.

Tervezés: A folsavval kiegészített étrendet (FASD, az ajánlottnál tízszer magasabb) és a kontroll étrendet hím Mthfr (+/+) és Mthfr (+/-) egereknek tápláltuk 6 hónapon keresztül, hogy értékeljük a gén-tápanyag kölcsönhatásokat. Vizsgálták a máj patológiáját, a folát és kolin metabolitjait, valamint a gén expressziót a folát és a lipid útvonalakban.

Eredmények: A máj és a lép súlya nagyobb volt, és a hematológiai profilok megváltoztak FASD-vel táplált egerekben. A máj szövettana szokatlanul nagy, degeneráló sejteket tárt fel az FASD Mthfr (+/-) egerekben, összhangban az alkoholmentes zsírmáj betegséggel. A magas folsav gátolta az MTHFR aktivitását in vitro, és az FTH-val táplált egerekben az MTHFR fehérje csökkent. Az 5-metiltetrahidrofolát, a SAM és a SAM/S-adenozil-homocisztein arány alacsonyabb volt a FASD és az Mthfr (+/-) májban. A kolin metabolitok, beleértve a foszfatidilkolt, a genotípus és/vagy az étrend miatt csökkentek, a kolin/betain-függő SAM szintézissel a metilációs képesség helyreállítására tett kísérlet során. Az egy szénatom és a lipid metabolizmus génjeinek expressziós változásai különösen szignifikánsak voltak a FASD Mthfr (+/-) egereknél. Ez utóbbi változások, amelyek magukban foglalták a magasabb nukleáris szterin szabályozó elem-kötő fehérjét 1, a magasabb Srepb2 messenger RNS-t (mRNS), az alacsonyabb farnesoid X receptor (Nr1h4) mRNS-t és az alacsonyabb Cyp7a1 mRNS-t, nagyobb lipogenezishez és csökkent koleszterin-katabolizmushoz vezettek az epébe.

Következtetések: Javasoljuk, hogy a magas folsavfogyasztás csökkenti az MTHFR fehérje és aktivitás szintjét, pszeudo-MTHFR hiányt okozva. Ez a hiány hepatocita-degenerációt eredményez, ami egy 2 találatú mechanizmust sugall, amellyel a mutáns hepatociták nem képesek befogadni a foszfolipid/lipid anyagcserében bekövetkező változásokból eredő lipid zavarokat és a membrán integritásának megváltozását. Ezeknek az előzetes megállapításoknak klinikai vonatkozásai lehetnek a nagy dózisú folsav-kiegészítőket fogyasztó egyénekre, különösen azokra, akiknek MTHFR-hiánya van.

Kulcsszavak: kolin anyagcsere; folsav; lipid anyagcsere; máj; metilén-tetrahidrofolát-reduktáz.