A liraglutid felírására szolgáló pragmatikus út integrálásának hatékonysága és költsége

Nagy, többközpontú, valós, randomizált kontrollált vizsgálat.

A 3 mg liraglutid (LIRA) három leállítási szabályával megcélzott vényköteles gyógyszer klinikai hatékonyságának és költséghatékonyságának értékelése az elhízási szolgáltatásokban való optimalizálás érdekében.

A vizsgálat csak súlyos és összetett elhízással (testtömeg-index ≥35 kg/m 2 plusz prediabetes, 2-es típusú cukorbetegség, magas vérnyomás vagy alvási apnoe) rendelkező betegeket vesz fel, akiket speciális testsúly-szabályozó szolgálathoz (SWMS) utalnak.

Néhány résztvevő abbahagyja a 3 mg LIRA alkalmazását a második és a harmadik abbahagyási szabály miatt, annak ellenére, hogy klinikailag jelentős súlycsökkenést és metabolikus előnyöket ér el.

A tanulmány szándékosan nyílt címkéül készült; azonban a randomizálás a kontrollcsoportba (standard ellátás), a 3 mg LIRA beadásának lehetősége nélkül, visszatartó ereje lehet az SWMS program betartásának és néhány résztvevő tanulmányi látogatásának.

Bevezetés

Az elhízás egy összetett betegség, amelyet fokozott éhség és csökkent jóllakottság jellemez.1 A súlyos és összetett elhízás a testtömeg-index (BMI) ≥35 kg/m 2, és legalább egy súlyos, az elhízással összefüggő szövődmény.2. az angliai felnőtt populáció BMI-je ≥35 kg/m 2, 3 és sok olyan szövődményt állapított meg, mint például a 2-es típusú cukorbetegség (T2D), 4 magas vérnyomás5 és alvási apnoe, 4 óriási közvetlen és közvetett egészségügyi költségeket róva.6

Az életmódbeli beavatkozásokat az elhízás kezelésének sarokkövének tekintik.7 Az intenzív életmódbeli beavatkozások lenyűgöző eredményei ellenére a Look Ahead tanulmányban, 8 és újabban a Diabetes Remissziós Klinikai Próbában (DIRECT) és az ellensúly-Pluszban 9, 10 amelyek intenzív és strukturált struktúrákat alkalmaztak súlykezelő programok a fogyás és a T2D remisszió elérése érdekében a valós közösségi környezetben, az életmódbeli beavatkozások általában még mindig csak átlagosan 5% -os tömegveszteséget eredményeznek 11 12, és a hosszú távú testsúly fenntartása továbbra is kihívást jelent.13 14 Bár a fogyás már csak 5 A% anyagcsere-javulást eredményez, nem elegendő a súlyos és összetett elhízással küzdő emberek többségének életének megváltoztatása. Az elhízással járó szövődmények kezelésében a maximális előnyöket 15% feletti súlycsökkenéssel lehet elérni .15 Az elhízás gyógyszeres terápiája támogathat néhány embert ezen eredmények elérésében, 16–18, de jelenleg nem használják elég gyakran ahhoz, hogy sarokkövének lehessen tekinteni. 7

A súlyos és összetett elhízást az Egyesült Királyság és Írország szakosodott súlykezelő szolgáltatásai kezelik. 7 11 19 20 Az SWMS egy multidiszciplináris csoportból áll, amelyet általában az elhízás kezelésében jártas orvos és/vagy egy speciális dietetikus vezet. speciális gyógytornászok, pszichológusok és nővérek; ezek a szolgáltatások intenzív életmódbeli beavatkozásokat kínálnak, hasonló összetevőkkel, mint a DIRECT és a Look Ahead vizsgálatok, és farmakoterápiával is támogathatók. 7 Az Orlistat az egyetlen olyan súlycsökkentő gyógyszer, amelyet az Országos Egészségügyi és Gondozási Kiválósági Intézet (NICE) jóváhagyott SWMS; mellékhatásai és korlátozott hatékonysága18 21 azonban csökkentették használatának penetranciáját. Az SWMS-támogatásra általában 1 évig van szükség, mielőtt a betegeknek bariatrikus műtétet ajánlhatnának.11

2015-ben az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) jóváhagyta a glukagonszerű peptid-1 receptor analóg 3,0 mg liraglutidot (LIRA 3 mg) az elhízás kezelésére életmódbeli beavatkozással kombinálva, többszörös, nagy, 3. fázisú, randomizált kontrollált kísérletek bizonyították biztonságosságát és hatékonyságát a fogyás, a testsúly fenntartása és az elhízással kapcsolatos szövődmények javítása érdekében. 17 22–24

Ebben a cikkben egy olyan tanulmány indokolását és módszertanát írjuk le, amely egy célzott felírási út hatékonyságát és költségeit vizsgálja (több előre meghatározott megállási szabály mellett) a LIRA 3 mg SWMS-ben történő alkalmazásakor súlyos és összetett elhízás kezelésére. A célzott felírási út célja a 3 mg LIRA alkalmazásának optimalizálása „korai válaszadóknál” (az EMA leállítási szabályának megfelelően) az életmódbeli beavatkozás és a 3 mg LIRA kombinációjával kombinálva, valamint azon betegek azonosítása, akiknek valószínűleg nagyobb haszna származik a LIRA 3 mg folyamatos, hosszú távú felírása (azaz azok, akik 1 év alatt képesek ≥15 tömeg% veszteséget elérni). Ez a megközelítés célja ennek a gyógyszernek az alkalmazását olyan súlyos és összetett elhízásban szenvedő betegek számára irányítani, amelyek jelentős előnyökkel járnak, és ugyanakkor optimalizálni kell az egészségügy gazdasági eredményeit (az SWMS költséghatékonyságát és költségvetési hatását). LIRA 3 mg.

Cél és célkitűzések

Jelen tanulmány célja összehasonlítani a 3 mg LIRA (előre meghatározott leállítási szabályokkal), valamint az SWMS standard ellátás és az egyedüli SWMS standard ellátás célzott felírási útjának klinikai hatékonyságát, költséghatékonyságát és költségvetési hatását (az SWMS-re).

Az elsődleges cél az lesz, hogy összehasonlítsák a súlyos és összetett elhízással rendelkező résztvevők arányát, akik 52 hetes testsúlycsökkenést értek el ≥15% -on 52 héten keresztül, célzott felírási útvonalon (3 mg LIRA alkalmazása előre meghatározott protokoll szerint) kombinálva SWMS standard ellátással és SWMS-sel. önmagában a szokásos ellátás.

A másodlagos célkitűzések (lásd még az online kiegészítő 1. függeléket) a célzott felírási út plusz az SWMS standard ellátás és az SWMS standard ellátás összehasonlítása önmagában

Kiegészítő anyag

az elhízással kapcsolatos szövődmények (prediabetes, T2D, magas vérnyomás, obstruktív alvási apnoe, dyslipidaemia, depresszió) javítása 52. és 104. héten.

más elhízási beavatkozásokra való utalás aránya 52. és 104. héten.

hosszú távú testsúly-fenntartás (meghatározva azon résztvevők arányát, akiknél a testsúlycsökkenés ≥15% volt 104. héten azok között, akik az 52. héten ≥15% -os súlycsökkenést értek el).

költségvetés hatása az SWMS-re 52. és 104. héten.

a kezelés becsült költséghatékonysága 104 hét alatt.

közvetlen egészségügyi költségek a felvételek, a találkozók gyakorisága és költségei tekintetében 52. és 104. héten.

a biztonsággal kapcsolatos eredmények 52. és 104. héten.

a kezelés betartása a 16., 32., 52. és 104. héten.

a betegek elégedettsége és életminősége 52. és 104. héten.

Módszerek és elemzés

Ennek a klinikai vizsgálatnak a protokollja követi a standard protokollt: ajánlások az intervenciós vizsgálatokhoz

Dizájnt tanulni

A jelenlegi tanulmány (A 3,0 mg liraglutid felírására vonatkozó pragmatikus út integrálásának hatékonysága és költsége az elhízás szolgáltatásaiban (STRIVE tanulmány)) egy 4. fázisú, a vizsgálók által indított, 2 éves, párhuzamos, két csoportos, multicentrikus, nyílt, valós világméretű, randomizált, kontrollált vizsgálat az Egyesült Királyságban és Írországban. A részvétel teljes időtartama 104 hét lesz (± 2 hét). Összesen 384 súlyos és komplex elhízással rendelkező, SWMS-re utaló beteget véletlenszerűen randomizálnak egy validált online rendszeren (sealedenvelope.com) keresztül, amelyet a Leicester Clinical Trials Unit (LCTU) útján biztosítanak 2: 1 módon (2 beavatkozás: 1 vagy a beavatkozáshoz (SWMS standard ellátás plusz célzott felírási út) vagy kontroll karhoz (SWMS standard ellátás; lásd még az 1. ábrát). A randomizációt központ és BMI (> 45 kg/m 2; 2) szerint rétegezzük.

A tanulmány szándékosan úgy van kialakítva, hogy tükrözze a pragmatikus „valós” forgatókönyvet, és minden SWMS-szolgáltató eltérő programszámú látogatást igényelhet a programjukhoz. Ugyanakkor az adatgyűjtéshez szükséges vizsgálati időpontokat, a gyógyszer titrálásának felülvizsgálatát, a 3 mg LIRA leállítási szabályainak alkalmazását és a gyógyszer kiadását az összes vizsgálati helyszínre egységesíteni fogják.

A vizsgálat első 52 hete meghatározza, hogy a 3 mg LIRA plusz standard ellátás célzott felírási útjának alkalmazása SWMS-környezetben azt eredményezi-e, hogy több résztvevő érje el a ≥15% -os tömegveszteséget a kontrollcsoport résztvevőihez képest (csak a standard ellátás). A vizsgálat második 52. hetében azt fogják értékelni, hogy azok a betegek, akik az alap 52% -os súlyuk ≥15% -át veszítik el az első 52 hétre a célzott felírási módszerrel és a szokásos ellátással, nagyobb valószínűséggel tartják-e fenn a ≥15% -os tömegveszteséget további 52 hétig a betegekhez képest a kontrollcsoportban (csak a szokásos ellátás), akik az első 52 hétre szintén ≥15% -os tömegveszteséget tudtak elérni. Értékelni és összehasonlítani kell az SWMS költségvetési hatásának és mindkét kezelési csoport költséghatékonyságának további mérését.

Vezérlés (szokásos gondozás)

Az Egyesült Királyságban és Írországban minden régiónak van SWMS-je. Ez a szolgáltatás magában foglalja a klinikusok által vezetett multidiszciplináris team-megközelítést, amely potenciálisan magában foglal egy szakorvost, dietetikust, nővért, pszichológust és fizioterapeutát/fizikai aktivitás fiziológust. Az SWMS hozzáférhetősége és munkafolyamata nagyjából hasonló a tanulmányban részt vevő mind az öt résztvevő helyszínhez.

A kontrollcsoport résztvevői az SWMS által az adott helyszínen nyújtott legjobb orvosi ellátást követik. Ez általában táplálkozási tanácsokat foglal magában az energiafogyasztás csökkentése érdekében (és tartalmazhat egy időszakot tápszeres étrendes étkezés pótlásával vagy teljes étrend-helyettesítéssel), ha van ilyen - fizikai aktivitás program kíséretében, mindkettőt magatartás-változtatási technikákkal támogatva rendszeres szakmai kapcsolatokkal. A szokásos ellátás jellege az egyes telephelyek SWMS-jeitől függ. A klinikus adatai tartalmazzák a résztvevők orvosi értékelését súlyos és összetett elhízás esetén, valamint az elhízás elleni gyógyszerek (azaz orlisztát) felírását a helyi SWMS-irányelvek szerint. A résztvevők az SWMS-ben maradnak a NICE útmutatásainak megfelelően a kutatás teljes időtartama alatt. A résztvevőknek fel lehet ajánlani kezelési lehetőségeket a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a bariatrikus műtétet is, a NICE útmutatása szerint és a helyi SWMS multidiszciplináris csoport döntése szerint.

Beavatkozás (célzott felírási út plusz standard ellátás)

Az intervenciós kar résztvevői ugyanazt az SWMS ellátást kapják a kontroll karral együtt. Ezenkívül a kiinduláskor 3 mg LIRA-t írnak fel az intervenciós kar összes résztvevőjének. A LIRA dózisának emelése a készítmény jellemzőinek összefoglalásával (SPC) összhangban történik 0,6 mg-ról legfeljebb 3,0 mg-ra. A résztvevőket visszavonják a 3 mg LIRA-kezelés megkezdésétől, ha a dózist nem tolerálják a titrálási időszak alatt vagy azt követően.

A résztvevőket tájékoztatják az előre meghatározott súlycsökkentési kritériumokról is annak érdekében, hogy folytathassák a 3 mg LIRA kezelését. A célzott vényköteles résztvevőknek 3 mg LIRA-t kell felírniuk a vizsgálat időtartamára, hacsak nem teljesítik az előre meghatározott súlycsökkenési célokat az egyes megállóhelyeken (16, 32 és 52 hét után, lásd még az 1. ábrát).

Célzott felírási út leállítási szabályok

Első leállítási szabály

16 hét (± 14 nap) gyógyszeres kezelés után csak azoknak a résztvevőknek ajánlanak további kezelést 3 mg LIRA-val további 16 hétig, akik elvesztették az alaptömegük ≥5% -át.

Második leállítási szabály

32 hét (± 14 nap) gyógyszeres kezelés után csak azoknak a résztvevőknek ajánlunk további 20 hetet, akik 3 mg LIRA-val kezelték a kiindulási súlyuk ≥10% -át, és továbbra is 3 mg LIRA-kezelés alatt állnak.

Harmadik leállítási szabály

52 hét (± 14 nap) gyógyszeres kezelés után csak azoknak a résztvevőknek ajánlanak további 52 hetet 3 mg LIRA-val, akik az alapsúlyuk ≥15% -át elvesztették és még mindig 3 mg-os LIRA-kezelés alatt állnak.

Azoknak a résztvevőknek, akik nem érik el a 3 mg LIRA-kezelés folytatásának küszöbértékét, vagy akik intolerancia, káros hatások vagy a 3 mg maximális LIRA-dózisig történő titrálás képtelensége miatt hagytak abba a 3 mg-os LIRA-kezelést, továbbra is felajánlják a szokásos ellátást. a vonatkozó SWMS biztosítja. A résztvevőknek a vizsgálatból való kilépésének, valamint a 3 mg LIRA-kezelés ideiglenes és/vagy végleges leállításának feltételeit (az előre meghatározott leállítási szabályokon kívül) az online 2. kiegészítő melléklet ismerteti.

Kiegészítő anyag

A tanulmány eredményei

Elsődleges eredmény

Az elsődleges eredmény az a súlyos és komplex elhízással rendelkező résztvevők aránya (%), akik az SWMS-ben nyújtott szokásos ellátással végzett randomizálást követően 52 héttel a kiindulási súly ≥15% -át érik el a testsúlycsökkenésben, szemben a 3 mg LIRA célzott felírási módjával, előre meghatározott megállási szabályokkal plusz az SWMS-ben nyújtott szokásos ellátás.

Másodlagos mérések és eredmények

Számos másodlagos eredményt, beleértve az antropometriát, a testsúly megőrzését, az elhízással járó társbetegségeket, a költségvetés hatását, a költséghatékonyságot, a biztonságot/a nemkívánatos eseményeket, a betegek kezelésének való megfelelését és a két csoport közötti egyéb elhízási beavatkozásokra való hivatkozásokat mérjük és értékeljük a vizsgálat során. . Ezeket az online kiegészítő 1. függelék sorolja fel.

Vizsgálati populáció

Öt kulturális és faji szempontból különböző helyszín különböző földrajzi területeken (Dublin, Glasgow, Leicester, Liverpool és London) kerül felhasználásra, hogy tükrözze az Egyesült Királyságban és Írországban jellemző SWMS-beállításokat.

Azokat a potenciálisan alkalmas betegeket, akik beleegyeztek az SWMS-ben való részvételbe, a klinikai ellátó csoport azonosítja és meghívja szűrésre. A betegek legalább 24 órát vehetnek figyelembe, hogy részt vegyenek a vizsgálatban. A teljes befogadási és kizárási kritériumok az 1. rovatban vannak felsorolva. A 24 hónapos felvételi időszak alatt minden helyszínen legfeljebb 77 alany felvételét tervezik.

Felvételi és kizárási kritériumok

Felvételi kritériumok

18 és 75 év közötti (beleértve)

megérteni az írott és beszélt angol nyelvet

tudjon megalapozott beleegyezést adni

testtömeg-indexe ≥35 kg/m 2

az egyik részt vevő helyszínen a súlykezelés szakszolgálatához irányították

stabil testtömegű (kevesebb, mint 5 kg az ön által bejelentett változás az előző 12 hét során)

legalább egy prediabétesz, 2-es típusú cukorbetegség (T2D), magas vérnyomás és/vagy obstruktív alvási apnoe van az alábbiak szerint:

prediabétesz (definiálva a károsodott éhomi glikémiának a háziorvos által megállapított diagnózisa és/vagy a csökkent glükóz tolerancia diagnosztizált diagnózisa a háziorvos és/vagy HbA1C esetén 42–47 mmol/mol (6–6,4%) glükózcsökkentő gyógyszerek nélkül, vérvizsgálaton az elmúlt 6 hónapban)

T2D (a T2D GP és/vagy HbA1C ≥48 mmol/mol (≥6,5%) megállapított diagnózisaként definiálva egy vérvizsgálaton az elmúlt 6 hónap során, és/vagy életmód, metformin, szulfonilureák, tiazolidindionok vagy nátrium-glükóz ko-transzporter-2 inhibitorok)

kezelt magas vérnyomás (úgy definiálják, hogy antihipertenzív kezelésben részesülnek, vagy anélkül diagnosztizálják a magas vérnyomást a GP-től), vagy nem kezelik (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm, két egymást követő látogatáson a testsúly-szabályozó szakrendelőben)

obstruktív alvási apnoe (folyamatos pozitív légúti nyomás (CPAP) esetén vagy az Apnea Hypopnoea Index ≥15 megállapított diagnózisa alvási vizsgálatok során az elmúlt 12 hónapban).

Kizárási kritériumok

Az 1-es típusú cukorbetegség diagnózisa

T2D jelenleg dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorokkal vagy inzulinnal történő kezeléssel

Glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonistákkal végzett kezelés az elmúlt 6 hónapban, és/vagy kórtörténetében GLP-1 receptor agonista intolerancia van.

Elhízás elleni gyógyszerek kezelése a randomizációt megelőző 12 héten belül

eGFR ≤30 ml/perc/1,73 m 2 az elmúlt 26 hét szérumtesztjein

A nőstények termékenységi probléma miatt utaltak a klinikára

Fogamzóképes nők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe kívánnak esni, vagy a vizsgálati időszak alatt nem alkalmaznak vagy hajlandók alkalmazni megfelelő fogamzásgátló módszereket

Végzetes betegsége van

Nem elsősorban a saját gondozásáért felelősek

Bármely más jelentős betegség vagy rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint vagy veszélyeztetheti a résztvevőket, vagy befolyásolhatja a vizsgálat eredményét vagy a résztvevő részvételi képességét

Kezeletlen vagy kontrollálatlan hypothyreosis/hyperthyreosis, amely pajzsmirigy-stimuláló hormonként meghatározott> 6 mIU/L vagy 1 évvel a belépés előtt)

Egyéb súlyos pszichiátriai rendellenességek kórtörténete

A kórtörténet ismert vagy feltételezett alkohollal és/vagy kábítószerrel való visszaélése

A súlyos depressziós epizódok története az elmúlt 2 évben

Egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban a vizsgálati gyógyszerekkel, életmóddal vagy fizikai aktivitással. A betegek csak egy korábbi klinikai vizsgálatban való részvételt követően vehetnek részt 16 hetes kimosási időszak után.

Tanulmányi eljárások

Tanulmányi látogatások

A résztvevő folyamatábra a 2. ábrán látható, a tanulmányutak vázlata és az egyes látogatások mérési tervei az online kiegészítő 3. melléklet 1. táblázatában találhatók. Mindkét csoport résztvevői 13 látogatáson vesznek részt a 2 éves próba során. Az intervenciós csoport azon résztvevői, akik a vizsgálat második évében 3 mg LIRA-kezelést folytatnak, további két látogatáson vesznek részt a biztonság, a mellékhatások figyelemmel kísérése, a megfelelés és a gyógyszerellátás érdekében.