A hasnyálmirigyrák súlycsökkenésének mérlegelése

J. Matthias Löhr

A szerző keresése itt:

A hasnyálmirigyrák korai tünete mély súlycsökkenés, amely hónapokkal megelőzheti a betegség diagnosztizálását. A súlycsökkenés más ráktípusoknál is előfordul, és gyakran súlyos betegségekkel és az életminőség csökkenésével jár. Című lapban Természet, Danai et al. 2 a hasnyálmirigyrák elemzéséről számol be egérmodellek és klinikai adatok felhasználásával, amely megvilágítja a súlycsökkenés következményeit a rákos megbetegedésekre.

A Cachexiát, a súlyos fogyás rákhoz kapcsolódó tüneteinek leírására használt kifejezést legalább Hippokratész ókori görög orvos kora óta felismerték. Gyakran a bélrendszerből eredő rákos megbetegedések 3 jellemzője, és olyan változásokban nyilvánulhat meg, mint a zsír (zsír) szövetek elvesztése vagy a vázizomzat elpazarlása, amely akkor fordulhat elő, ha a test felhasználja az ilyen szövetek tápanyagkészleteit. A cachexia különösen gyakori azoknál az embereknél, akiknél a hasnyálmirigy ductalis adenocarcinoma nevű rákfajtája van. A cachexiát vezérlő mechanizmusok nem azonosak minden daganatban 4, de hogy a daganat típusától vagy a rák stádiumától függően vannak-e különböző típusú cachexia, még mindig meghatározandó.

Két kulcsfontosságú mechanizmus 4, amelyről azt gondolják, hogy a cachexiát hajtja, a molekulák lebontása az úgynevezett katabolizmus és a gyulladás, amelyet a szervezet immunrendszere irányít. A hasnyálmirigy emésztőenzimeket választ ki, amelyek összetett, kalóriadús ételeket bontanak le, hogy biztosítsák a szövetek növekedéséhez és fenntartásához szükséges komponenseket 5; ezt a katabolizmust támogató funkciót exokrin szerepének nevezik. Az exokrin rendszer károsodása alultápláltságot okoz, ami életveszélyes szövetek pusztulásához vezethet. Nem ismert azonban, hogy a hasnyálmirigy exokrin-rendellenességei milyen mértékben járulnak hozzá az emberi cachexiához.

Az emberi hasnyálmirigyrák gyakran a szerv olyan régiójában fordul elő, amely elzárhatja a fő hasnyálmirigy-csatornát, gátolva az enzim felszabadulást. Ez a hasnyálmirigy exokrin elégtelenségének nevezett helyzethez vezethet, ami tápanyag felszívódási hiányokat és fogyást eredményez 6. Az embereknél a cachexia súlyosbodhat, ha hiányok fordulnak elő a nélkülözhetetlen 7., 8. tápanyagokban, például a hosszú láncú zsírsavakban és a D-vitaminban, amelyek felvételét megkönnyítik a hasnyálmirigy-enzimek, például a lipáz. A zsírsavak adagolása növeli a vázizomtömeget a hasnyálmirigyrákban szenvedőknél, különösen akkor, ha ezt a kiegészítést hasnyálmirigy-enzimekkel kombinálják 9 .

"Ha javítja ezt a hasnyálmirigy-ráknál tapasztalt pazarló hatást, akkor azt várhatja, hogy javítja a túlélést is ..."

A jelenlegi vizsgálatot végző kutatócsoport korábban 10 megfigyelte, hogy a szövetek lebomlása a hasnyálmirigy-rák diagnosztizálása előtt következik be az embereknél és a korai stádiumú hasnyálmirigyrák kialakulása előtt egereknél. A vizsgálat folytatásához Danai és munkatársai a hasnyálmirigyrákot tanulmányozták a 11., 12. állapot géntechnológiával módosított egérmodelljeivel, és transzplantációs kísérletekkel tesztelték, hogy a tumor lokalizációja befolyásolja-e a pazarlást. Megállapították, hogy ha a hasnyálmirigy-daganat sejtjeit a bőr felszíne alatt lévő egerekbe ültetik át, akkor a zsírszövet nem pusztul el, míg a sejtek hasnyálmirigybe transzplantálódnak. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy a hasnyálmirigy-környezet bizonyos aspektusai kulcsszerepet játszanak ebben a jelenségben, és összhangban vannak egy korábbi tanulmány eredményeivel 11. Ez a tanulmány azonban azt is megállapította, hogy a szövetek elpazarlása elősegítette a tumorsejtek testüregbe juttatását, ami arra utal, hogy a daganat jelenléte nem hasnyálmirigy-helyen is kiválthatja ezt a jelenséget.

Danai és munkatársai metabolikus vizsgálataiból kiderült, hogy a hasnyálmirigy-daganatos egerek kevesebb oxigént és kevesebb szén-dioxidot termeltek, mint a kontroll nélküli egerek, amelyekből hiányzott a daganat. Ez arra utalt, hogy a rák jelenléte összefüggésben lehet az élelmiszerek lebontásával és a tápanyagok adszorpciójával kapcsolatos folyamatok csökkenésével. Annak megvizsgálására, hogy a hasnyálmirigy-tumor környezet hogyan okozhatja ezt a korai anyagcsereváltozást és fogyást, a szerzők tesztelték, hogy a hasnyálmirigy exokrin elégtelensége felelős-e, tekintve, hogy ez előfordulhat az emberi hasnyálmirigyrákban 6. Amikor Danai és munkatársai hasnyálmirigy-enzimeket adtak az egereknek, a zsírszövet-pazarlás szintje csökkent, ami arra utal, hogy a hasnyálmirigy exokrin elégtelenségének ok-okozati szerepe van a cachexiában (1. ábra).

1. ábra | Szövetvesztés hasnyálmirigyrákban. A hasnyálmirigy enzimeket választ ki a vékonybélbe, amelyek elősegítik az ételek lebontását, lehetővé téve a tápanyagok felszívódását (fekete nyilak). Ennek a folyamatnak a rendellenességei súlyvesztéshez és szövetek elpazarlásához vezethetnek. Danai et al. 2 a hasnyálmirigyrák korai szakaszában gyakran előforduló súlycsökkenés és zsírszövet-veszteség okát és következményeit vizsgálta. Megfigyelték, hogy a hasnyálmirigy daganatos egereknél alacsonyabb volt a vércukorszint, megnőtt a zsírszövet vesztesége és csökkent a túlélési arány azokhoz a kontroll egerekhez képest, amelyek nem rendelkeztek hasnyálmirigy daganattal. A szerzők tesztelték, hogy az egerek hasnyálmirigy-enzimjeinek táplálása eredményez-e javulást, és megállapították, hogy ez csökkenti a zsírszövetek pazarlását és növeli a vércukorszintet. Ezek a változások azonban nem növelték az állatok túlélési arányát, betekintést nyújtottak a vitába arról, hogy a súlycsökkenés összefügg-e a rákos halálozással.

Danai és munkatársai megállapították, hogy bár a hasnyálmirigy-enzim kiegészítés korlátozhatja a szövetek elpazarlását, az állatok túlélési aránya nem javult. Ez a szembetűnő eredmény azt jelzi, hogy a cachexia nem hajtja a rákhoz társuló halálozást. Az eredmény összhangban áll a korábbi klinikai bizonyítékokkal 6 is, miszerint a hasnyálmirigy-enzim kiegészítők nem javítják a hasnyálmirigyrák túlélését. Ha Danai et al. elemzett klinikai adatokat 782 hasnyálmirigyrákban szenvedő ember zsírszövet-pazarlásának értékelésére azt találták, hogy a pazarlás nem korrelál a gyengébb túlélési arányokkal. Korábban azonban arról számoltak be 13, hogy a vázizom és a zsírszövet vesztesége a rosszabb rák túlélési arányához kapcsolódik, ezért Danai és munkatársai eredményei megkérdőjelezik azt az elképzelést, hogy a cachexia befolyásolja a túlélést.

Az exokrin működés szabályozása mellett a hasnyálmirigynek endokrin funkciói vannak - hormonokat termel, amelyek szabályozzák az anyagcserét. A hasnyálmirigy által termelt endokrin rendszer egyik legfontosabb eleme az inzulin hormon. Az inzulin megkönnyíti a glükóz felvételét a sejtekbe, hiánya pedig cukorbetegséget okozhat. A cukorbetegség néha egy-két évvel megelőzheti a hasnyálmirigy-rák diagnózisát, és a bajok vörös zászlója lehet 14 előtt. Sőt, a kóros glükóz-anyagcsere hozzájárulhat a zsír- és csontszövet-veszteséghez 15, a cukorbetegség pedig exokrin elégtelenséget okozhat 16 .

Danai és munkatársai alacsonyabb inzulin- és glükózszintet figyeltek meg egereik vérében, mint a kontroll egerek vérében, és ez az inzulin- és glükózszint-csökkenés a tárolt zsírok megnövekedett lebomlásához vezethet, ami viszont növelheti a fehérje szintjét. szövetpazarlás. Az endokrin és az exokrin rendszerek, valamint a fogyás közötti lehetséges kapcsolatot támasztják alá a gyümölcslégy tanulmányai Drosophila melanogaster 17. .

Sokat kell még megérteni az exokrin és az endokrin rendszer hasnyálmirigyrákban betöltött szerepéről. Ennek megoldásának egyik módja lehet részletes gén- és fehérje-expressziós elemzések elvégzése a transzplantált rákos sejtek és a környező egészséges hasnyálmirigy közötti jelátviteli áthallás meghatározásához a szerzők által alkalmazott egérmodellben. A kutatás másik lehetséges útja a hasnyálmirigy exokrin elégtelenségének vizsgálata a rák diagnózisának időpontjában, különösen olyan embereknél, akiknek daganatai nem blokkolják a fő hasnyálmirigy-csatornát.

A szerzők nem vizsgálták a gyulladás szerepét a rákkal társított súlycsökkenésben, de ezt bonyolult megvizsgálni, mert a hasnyálmirigy-daganatok olyan immunszuppresszióval társulnak, amelyet olyan tényezők okoznak, mint a fehérje TGF-β. A TGF-β gátlása csökkentette a cachexiát a hasnyálmirigyrák egérmodelljében 18, és közvetett bizonyítékok vannak arra, hogy az alacsony szintű gyulladás hozzájárul a hasnyálmirigy-exokrin elégtelenséghez 19. Ezek a megfigyelések csábító utalásokat adnak arra, hogy a gyulladás további vizsgálatot igényel ebben az összefüggésben.

Érdemes megfontolni, hogy más mechanizmusok hozzájárulhatnak-e a cachexiához. Például az étvágycsökkenés viszont csökkentheti az enzimtermelést, így az étrendi bevitel egy másik kulcsfontosságú tényező lehet. Amint az olyan munka, mint Danai és munkatársai, javítja a cachexia megértését, az állapot különálló entitásként kerül a középpontba, nem csupán a rák korai tünete. A jövőbeli kutatás célja az exokrin és az endokrin funkció, valamint a cachexia gyulladásának kölcsönhatásainak meghatározása. Bár Danai és munkatársai eredményei kétségessé teszik, hogy a cachexia befolyásolja-e a rák túlélését, ha előrelépést lehetne elérni a szövetek pazarlásának megakadályozására, ez jelentősen megkönnyítené a betegek terhét.

Természet 558, 526–528 (2018)