JOP. A hasnyálmirigy folyóirata

Frédéric Carrière, Philippe Grandval, Peter C Gregory, Christophe Renou, Friederike Henniges, Suntje Sander-Struckmeier, René Laugier

Enzimológiai laboratórium a lipolízis interfészeinél és fiziológiájánál, CNRS UPR 9025-IBSM. Marseille, Franciaország. Hepato-gasztroenterológiai osztály, "La Timone" Kórház. Marseille, Franciaország. Solvay Pharmaceuticals GmbH. Hannover, Németország

* Levelező szerző: Frédéric Carrière, René Laugier
Laboratoire d'Enzymologie Interfaciale et de
Physiology de la Lipolyse du CNRS
31 chemin Joseph Aiguier
13402 Marseille cedex 20
Franciaország
Telefon: +33-491.164.134
Fax: +33-491.715.857
Email: [e-mail védett]; [e-mail védett]

Megkapta 2005. január 18 - Elfogadott 2005. február 15

Absztrakt

Kulcsszavak

Exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség;, Hasnyálmirigy-funkció tesztek; Hasnyálmirigy-gyulladás;, Hasnyálmirigy-gyulladás, alkoholos

Rövidítések

CF: cisztás fibrózis; CFA:, zsírfelszívódási együttható; CP: krónikus, hasnyálmirigy-gyulladás; Eur. Pharm .: Európai, Pharmacopea; FIP: Fédération Internationale, Pharmaceutique; HGL: humán gyomor lipáz;, HPL: humán hasnyálmirigy lipáz; PE: hasnyálmirigy, kivonatok; PEI: hasnyálmirigy exokrin, elégtelenség; TG: trigliceridek

Bevezetés

Kapcsolat a steatorrhea és a hasnyálmirigy lipáz gátlása és a gasztrointesztinális lipolízis között

1.ábra. Mesterséges steathorrea, amelyet az emberekben a lipáz inhibitor vagy az orlisztát indukál. A zsírkiválasztás (a bevitt zsír% -a) a duodenális lipolízis gátlásának függvényében ábrázolva (%). Az önkéntesek székletét kvantitatív módon gyűjtöttük 30 órán keresztül a tesztétkezés előtt és 100 órán keresztül. A kiválasztott zsír mennyiségét gravimetriásan meghatároztuk a széklet homogenizálása és alikvot részekből kloroform/metanol eleggyel történő extrahálása után [50]. A tesztétkezés után feljegyzett zsírkiválasztási szinteket minden egyes kísérletben korrigálták az étkezés előtti székletgyűjtési periódus alatt meghatározott kiindulási zsírkiválasztás alapján. A zsírkiválasztási szinteket az adott étkezés során elfogyasztott zsír százalékában fejezték ki. A nyombélfenék lipolízisének szintjét a lipolízistermékek Treitz-szöget bezáró kumulált kibocsátásából becsültük egy szilárd-folyékony teszt étkezés emésztése során 120 mg orlisztáttal együtt és anélkül. Az orlisztát nélküli kontroll alanyokban mért maximális duodenális lipolízis szint 0% -os gátlásnak felel meg. Ezek az adatok származnak [10].

A zsír felszívódásának normalizálása hasnyálmirigy-kivonatokkal a hasnyálmirigy exokrin elégtelenségének minipig modelljében

2. ábra. A pankreatin (Creon ®) hatása a zsír felszívódására hasnyálmirigy exokrin elégtelen minicsírákban. A. A zsírabszorpciós együttható (CFA) a pankreatin dózisának függvényében (lipáz FIP egységek). Az értékeket 5 napos teljes ürülék összegyűjtése után határoztuk meg 3 hasnyálmirigy exokrin elégtelen minicsírából (0, 8, 16 vagy 24 kapszula Creon® 10 000 minimicrospheres ™/étkezés adva) és 3 kontroll miniszert, naponta kétszer 250 g étellel etetve. 7-10 nappal a széklet gyűjtése előtt és alatt. CFA (%) = 100 x ((g/nap takarmányban - g/nap székletben)/g/nap takarmányban). B. A hasnyálmirigy-lipáz log-dózis-válasz hatása. A hasnyálmirigy-lipáz azon dózisait, amelyek a zsír emésztési folyamatának teljes normalizálásához szükségesek lettek volna, becsültük úgy, hogy 100% -ra extrapoláltuk a log dozeresponse görbéből, a kapott széklet CFA-tól függően. Száz és 0% -os hatás felel meg a kontroll minipigákban megfigyelt CFA-nak (95,5 ± 0,9%), illetve a hasnyálmirigy exokrin elégtelen minicsíráinak (31,5 ± 8,1%). Ezek az adatok származnak [27].

A hasnyálmirigy-lipáz specifikus tevékenységei az étkezési trigliceridekkel szemben az optimalizált triglicerid emulziókkal

Azt a hipotézist, miszerint az emberi hasnyálmirigy sokkal nagyobb mennyiségű lipázt termel, mint a zsíremésztéshez szükséges, mindig támasztotta alá a hasnyálmirigy-lipáz rendkívül magas, magas specifikus aktivitása, in vitro mérve standard triglicerid (TG) emulziókkal. A hasnyálmirigy-lipáz a legmagasabb fajlagos aktivitását a tributirin emulzióval mutatja (8 000–12 500 U/mg enzim; 1, U egyenlő 1 μmol felszabadult zsírsavval, percenként). Az Európai Gyógyszerkönyv standard vizsgálata (olívaolaj, gumiarábikummal emulgeált) alkalmazásával a maximális, specifikus aktivitás a hosszú láncú TG-vel szemben 3000 Eur. Pharm. egység vagy FIP egység/mg, tiszta enzim [18].

A gyomor lipáz hozzájárulása a gasztrointesztinális lipolízishez

Amikor DiMagno et al. a hasnyálmirigy-lipáz, a szekréció szintje és a steatorrhoea összefüggését vizsgálták, azt a tényt, hogy más lipázok is jelentősen részt vehetnek a zsíremésztésben, nem vették figyelembe. Mostanra megállapítást nyert, hogy az emberi gyomor, lipáz (HGL) felszabadíthatja az étrendi triglicerid-acil-láncok 10-25% -át a gyomorban, és folytathatja működését a vékonybélben, a hasnyálmirigy-lipázzal együtt [18, 20 ].

PEI esetén a HPL kompenzálását, a HGL által okozott elégtelenséget számos tanulmány javasolta. A tesztétkezések során a gyomortartalom lipolitikus aktivitása néha magasabb volt a cisztás fibrózisban (CF) szenvedő betegeknél, mint a kontroll alanyoknál [21]. Kimutatták, hogy a HGL szekréciós kibocsátása pentagasztrin stimuláció alatt az alkoholos CP késői stádiumában jelentősen megnőtt [22]. Nemrégiben kimutattuk, hogy a HGL-kibocsátás egyértelműen magasabb (3-4-szeres, mint a kontrollok) a CP késői szakaszában a teszt, az étkezés során, és a HGL jelentős lipolízist érhet el az étrendi triglicerideknél (a kontrollok 30% -a) ) a hasnyálmirigy-lipáz teljes hiányában [23]. Ezek az adatok megegyeznek a mini sertések adataival, amelyekben a hasnyálmirigy enzimek teljes hiányában 30% zsírtartalmat, emészthetőséget figyeltek meg [17]. A HGL ilyen hozzájárulását tehát figyelembe kell venni a steatorrhoea szintjének tanulmányozása során a PEI-ben. A gyomor lipáz képes lehet pótolni néhány hasnyálmirigy lipázt, hiányt a PEI korai szakaszában, de nem a késői szakaszban.

Vita

A hasnyálmirigy-csatornával ligált minipigot gyakran alkalmazták az indukált PEI modelljeként. Amint azt a humán PEI-ben korábban megfigyelték, nehéz volt normalizálni a zsír felszívódását, folyamat pankreatin-terápiával PEI-ben, minicsírákban (2. ábra). Mindenesetre most nyilvánvalónak tűnik, hogy a steatorrhoea teljes normalizálódása a PEI-ben jóval több mint 10% -os, sőt, talán a 100% -ot meghaladó kiegészítést igényelhet a normálisan szekretált enzimszinteknél [27]. Ezt a hipotézist erősen alátámasztják a gyomor-bélrendszeri lipolízis gátlásának kísérleteinek eredményei [10]. A lipázinhibitor orlisztát (tetrahidrolipstatin; 120 mg naponta háromszor) beadása az étkezési zsír 40-60% -os felszívódási zavarához vezethet, ha az étkezés utáni duodenális lipolízist 60% -kal gátolja (1.ábra).

Az ebben a cikkben közölt különféle megfigyelésekből, valamint a korábbi jelentésekből [9, 41] úgy tűnik, hogy a jól elfogadott koncepció, miszerint a hasnyálmirigy termel, a lipáz ennél sokkal nagyobb mennyiségben szükséges, a zsír teljes emésztését felül kell vizsgálni. A hasnyálmirigy-kivonatokkal végzett farmakológiai kezeléseket ezeknek a megfigyeléseknek a fényében felül kell vizsgálni, mivel a PEI-ben szenvedő betegek valószínűleg alulkezeltek., Bár a modern bélben oldódó bevonattal ellátott pankreatin, a mikroszféra-készítmények jobb eredményeket adnak, a legtöbb esetben a zsír emésztése nem normalizálható teljesen. súlyos PEI-ben szenvedő betegek (székletzsír, 15 g/napnál nagyobb kiválasztódás). Jelenleg ajánlott étkezésenként 25–40 000 FIP lipáz egység adagolása pH-érzékeny pankreatin, mikrogömbök alkalmazásával [42], míg felnőttek étkezése során általában 600 000–750 000 FIP lipáz egység választódik ki. A, a dózis-válasz hatások hiányát gyakran megfigyelik [9, 43], kivéve, ha magasabb lipázszinteket alkalmaznak [44]. Már elismert tény, hogy a leghasznosabbak a magas lipáz-tartalmú PE-k [44, 45, 46, 47], és a kezelés sikertelensége esetén ajánlott növelni a PE-dózist.

Összefoglalva, az ebben a cikkben kidolgozott fogalmak arra utalnak, hogy sokkal nagyobb mennyiségű lipázt kell beadni a PEI-ben szenvedő betegeknek. Nehéz azonban beadni, az étkezés során keletkező lipázmennyiségek megegyeznek a szokásos mennyiséggel, mert a jelenleg rendelkezésre álló hatalmas mennyiségű kapszula szükséges (például egy Creon®, 25 000 kapszula csak 1,5 tömegszázalékot tartalmaz) aktív hasnyálmirigy-lipáz). Ezért a kutatásnak és az erőfeszítéseknek a dúsított PE-kivonatok vagy a tisztított enzimek fejlesztésére kell összpontosítaniuk.