Egy fehérje meglepő szerepe nyomokat kínál a graft-host-betegség korlátozására

Míg más betegségeknél védő szerepet játszik, az egerekben az NLRP6 kiütése jobb eredményekhez, kevésbé súlyos tünetekhez vezetett a csontvelő-átültetés után

A gyulladásos bélbetegségben szenvedő embereket védő fehérje egészen más hatást fejt ki a graft-host-betegségben, amely a csontvelő-transzplantációk gyakori és kihívást jelentő mellékhatása.

fehérje

Meglepő megállapításként a Michigani Egyetem Rogel Cancer Center kutatói kimutatták, hogy az NLRP6 fehérje súlyosbítja a gyomor-bélrendszeri graft-gazda betegség nehéz tüneteit. E fehérje kiirtása egerekben lényegesen jobb túléléshez és kevésbé súlyos GVHD-hoz vezetett.

A transzplantátum-gazda betegség, amely a donor csontvelőjére reagál, a fekélyes vastagbélgyulladáshoz hasonló tüneteket okoz, beleértve a hasmenést és a hasi fájdalmat. Általában a vastagbélgyulladást okozó mechanizmusok átfedik azokat, amelyek GVHD-t okoznak, és sok kezelés hasonló.

Vizsgálatok kimutatták, hogy az NLRP6 csökkenti a vastagbélgyulladás tüneteit. Tehát amikor a kutatók megvizsgálták az NLRP6 graft-host-betegségre gyakorolt ​​hatását, feltételezték, hogy ez is védő.

"Sok oka van annak, hogy az NLRP6 jól működött ezekben a betegségekben, de a GVHD esetében az ellenkezője látszott. Azokban az egerekben, ahol az NLRP6-ot kiütöttük, ahelyett, hogy rosszabbul jártak volna, jobban jártak. Ez volt nagy meglepetés "- mondja a tanulmány egyik vezető szerzője, Pavan Reddy, MD, a Rogel Cancer Center igazgatóhelyettese és a Michigan Medicine hematológiai/onkológiai osztályának vezetője.

A Nature Microbiology-ban megjelent tanulmányukban a csapat összehasonlította az NLRP6-ot expresszáló egérmodelleket és azokat, amelyekben a fehérje eliminálódott. Mindkét modellben az egerek csontvelő-átültetésen estek át.

A második meglepetés az volt, hogy az NLRP6 olyan szerepet játszott, amely nem függ a mikrobiómák összetételétől. Korábbi adatok szerint az NLRP6 védő szerepe közvetlenül kapcsolódik a bélrendszerben található mikrobákhoz: minél több jó mikroba, annál nagyobb védőhatás.

Ebben a tanulmányban a kutatók megmérték a különféle mikrobák szintjét, majd azon dolgoztak, hogy megváltoztassák a mikrobiómát, egyes mikrobákat vagy tenyésztő egereket együtt kitöröltek, hogy megosszák mikrobiomjukat. Csíramentes környezetben fejlesztették ki az egereket, majd NLRP6-mal és anélkül mikrobiomnak tették ki őket. Minden alkalommal az NLRP6 nélküli személyek jobb eredményeket értek el.

"Még akkor is, amikor az összes ilyen manipulációt elvégeztük, a védelem még mindig megvolt az NLRP6-knockout egerekben. Úgy tűnik, hogy a mikrobiom összetétele nem számít, ellentétben más betegségekkel" - mondja Hideaki Fujiwara, a tanulmány szerzője, Ph. D., Reddy laboratóriumi posztdoktori kutatója.

A kutatók mélyebbre ásva találtak egy taurin nevű metabolitot, amely részben úgy tűnik, hogy felelős az NLRP6 bekapcsolásáért és végső soron a GVHD rosszabbá tételéért. A mikrobiómában bekövetkező változások a taurin feleslegéhez vezethetnek, amely jelzi az NLRP6-ot, ami viszont kiváltja a GVHD-t.

"A mikrobiómában bekövetkezett változások mérése nem mindig elegendő. Meg kell vizsgálnunk, hogy mi változik konkrétan, és ezeknek a következményeknek. Meg kell értenünk azt a változást, amely metabolitok, például taurin vagy más fehérjék vagy enzimek képződéséhez vezet, a mikrobiomnak a GVHD-re gyakorolt ​​hatásai "- mondja Grace Chen társszerző, Ph.D., a Michigan Medicine hematológiai/onkológiai docense.

"Fogalmilag, ha meg tudjuk célozni ezt a fehérjét és blokkolni az NLRP6-ot, akkor mérsékelhetjük a bél GVHD-jét. Vagy ha másképp nézzük, az étrend vagy a mikrobióm megváltoztatása a túlzott mennyiségű taurin elkerülése érdekében a GVHD csökkentésének másik módja lehet, - mondja Reddy.

Az NLRP6 bélsejtekben expresszálódik, de a kutatók által vizsgált tumorsejtekben nem. Ez azt jelenti, hogy a csontvelő-transzplantáció elvégezheti a dolgát a daganat megszüntetésében. Elvileg az NLRP6 blokkolása korlátozhatja a GVHD-t anélkül, hogy korlátozná a transzplantátum tumorellenes hatását.

Reddy megjegyzi, hogy jelenleg nincs blokkoló az NLRP6 ellen, és még mindig fel kell tárni a lehetséges klinikai előnyöket. Laboratóriuma a taurin és más metabolitok további tanulmányozását tervezi nyomon követni, beleértve azt is, hogy ezek módosítása hogyan befolyásolja az NLRP6-ot és a GVHD-t.