A farmakológiai lehetőségek az étkezési rendellenességek kezelésében

1 mentálhigiénés egység, 24. körzet, ASL Napoli 1 Centro, Molosiglio, Via Acton, 80145 Napoli, Olaszország

2 Gyógyszerészeti Tanszék, Salernói Egyetem, Via Ponte Don Melillo, 84084 Fisciano, Salerno, Olaszország

Absztrakt

Az étkezési rendellenességek (DCA) olyan komplex, szisztémás megbetegedések, amelyeknek nagy társadalmi hatása van, és hajlamosak krónikussá válni, jelentős orvosi és pszichiátriai társbetegségekkel. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy jó bizonyíték áll rendelkezésre az SSRI-k alkalmazására, különösen a fluoxetin nagy dózisaiban, a BN kezelésében, csökkentve mind a binge válságát, amelyet a jelenségek kompenzálnak, mind a BED-ben szenvedő betegeknél a binge epizódjait. rövid időszak. Ezenkívül a topiramát (AED) jó hatékonyságot mutatott a testtömegcsökkenéssel járó rohamok gyakoriságának és nagyságának csökkentésében, mind a BN-ben, mind a BED terápiájában. A mai napig szerény adatok alátámasztják a második generációs antipszichotikumok alacsony dózisának alkalmazását annak érdekében, hogy csökkentsék a polarizált testsúly és testformák, a rögeszmés alkotóelem és a szorongás kialakulását AN-ban szenvedő betegeknél. Az étkezési rendellenességek hosszú távú gyógyszeres kezelésének irodalmi adatai továbbra is nagyon szerények. Fontos megjegyezni, hogy a farmakoterápiának azonban figyelemre méltó hatékonysága van az evészavarokkal együtt járó pszichiátriai rendellenességek, például hangulati rendellenességek, szorongás, álmatlanság és rögeszmés-kényszeres személyiségzavarok és viselkedés kezelésében.

1. Bemutatkozás

Az étkezési rendellenességek (ED) számos kóros állapotot foglalnak magukban, mint például az anorexia nervosa (AN), a bulimia nervosa (BN), a mértéktelen étkezési rendellenességek (BED) és az egyéb módon nem meghatározott étkezési rendellenességek [1]. A DCA fontos, nagy társadalmi hatással bíró betegség, amely főleg a populáció fiatalabb tagjait érinti, akiknek klinikai lefolyása gyakran gyakori exacerbációk vagy visszaesések krónikusá válnak, jelentős orvosi és pszichiátriai mellékhatások következményei, amelyek ezeket a betegségeket a pszichiátria leggyengébb és leghalálosabbak közé sorolják. [2].

Ezeknek a betegségeknek az életkori prevalenciája jelenleg 0,6% az AN, 1% a BN és körülbelül 3% a BED esetében [3]. A DCA kezelése lényegében többdimenziós, és magában foglalja a pszichoterápiát, a táplálkozási rehabilitációt és a gyógyszeres kezelést, mind a DCA alapvető tüneteinek kezelésére, mind a gyakori pszichiátriai társbetegségek kezelésére, amelyek rendkívül gyakoriak ebben a kórképcsoportban [4].

Alapvetően a klinikán bevezetett összes gyógyszert az étkezési rendellenességek klinikai megnyilvánulásainak kezelésére próbálták ki, bár gyakran ellentmondásos eredménnyel. Egyéb kérdések mellett fontos megjegyezni, hogy a bulimia nervosa (BN) kezelésére szolgáló fluoxetin kivételével napjainkban az étkezési rendellenességek kezelésére a nemzeti és nemzetközi szabályozó ügynökségek nem engedélyeztek semmilyen gyógyszert. Annak ellenére, hogy a DCA méltányos hatást gyakorol a lakosságra, különösen a serdülőkorban és az ifjúságban, a szerény eredmények bizonyítékokon alapuló irodalom az étkezési rendellenességek farmakológiai kezeléséről, és gyakorlatilag nem léteznek a gyermekek és serdülők kezelésében. Emellett az étkezési rendellenességek farmakológiai kezelésére vonatkozó nemzetközi irányelvek száma nagyon csekély [5–7].

Jelen áttekintés célja a kábítószerek (antipszichotikumok, antidepresszánsok, hangulatstabilizátorok, elhízáscsökkentő és szelektív noradrenalin-visszavétel gátlók) felhasználása az étkezési rendellenességek kezelésében.

2. Antipszichotikumok

Antipszichotikus gyógyszereket (AP) használnak, bár óvatosan, de az AN kezelésében. Az AP hatása elsősorban a dopamin és a szerotonin rendszerek kölcsönhatására összpontosul, és gyakran növeli az étvágyat és a súlygyarapodást súlyos pszichiátriai rendellenességekben, például skizofréniában vagy bipoláris rendellenességben szenvedő betegeknél [8]. Paradox módon az AN-ban az AP-k nem különösebben hasznosak a testsúly helyreállításában [9], de használják az AN-ban jelenlévő egyéb tünetek csökkentésére, mint például a testkép megváltoztatása, a kórosan súlyra és ételre összpontosító tervezés, a hízástól való félelem, a rögeszmés-kényszeres tünetek, pszeudohallucinációk és csökkentik az iperarausal és az izgatottságot [10].

Az első generációs antipszichotikumok (FGA), a pimozid és a szulpirid számos randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (RCT) nem bizonyították elegendő kapacitást a súlygyarapodás elősegítésére [11], míg a második generációs antipszichotikumok (SGA) hasznosabbnak bizonyultak, különösen az olanzapin, a D2/5HT2 antagonista [12]. Mondraty és mtsai. [13] AN-s betegek kis mintájában összehasonlította az olanzapint (10 mg/nap) a klórpromazinnal (50 mg/nap), amely az olanzapin nettó hatékonyságát mutatja az „anorexiás ruminációk” csökkentésében.

Brambilla és mtsai. [14] kognitív-viselkedési terápiával (CBT) kezelt anorexia nervosa betegeknél összehasonlították az alacsony dózisú olanzapint (az első hónapban 2,5 mg/nap, majd két hónapig 5 mg/nap) a placebóval 30 járóbetegben. Az olanzapinnal kezelt csoport nagyobb súlynövekedésről, valamint a depressziós tünetek és az agresszió jelentős csökkenéséről számolt be, de csak azoknál a betegeknél, akiknél AN binge-purge volt. Bissada és mtsai. [15] 10 hetes időtartam alatt összehasonlította az olanzapint a placebóval 34 AN-os betegből álló csoportban. Az olanzapinnal kezelt csoport magasabb súlygyarapodási arányt és a rögeszmés-kényszeres tünetek javulását mutatta a Yale-Brown obszesszív-kényszeres skála (YBOCS) minősítéssel mérve. Más SGA-kat, mint például a risperidont, a kvetiapint, az aripiprazolt és a ziprazidont, még nem vizsgálták széleskörűen RTC-vizsgálatban olanzapinként az AN kezelésében [16].

Ez a néhány RTC-vizsgálat azt sugallja, hogy az SGA szerepet játszhat az AN-val összefüggő pszichiátriai tünetek csökkentésében és a súlygyarapodás elősegítésében, de ezeket a gyógyszereket nem könnyű elfogadni az anorexiások körében, akik személyiségük különösen tolakodó és kényszerítő tiszteletét élik. Ezenkívül a lehetséges mellékhatások, mint például az extrapiramidális tünetek és a QT-megnyúlás, veszélytelenné teszik őket gyengén szenvedő betegeknél, alacsony testsúlyúak és esetleges elektrolit-egyensúlyhiány esetén, valamint anorexiásak. Jelenleg a főbb nemzetközi irányelvek [5–7] a másodlagos lehetőségek közé sorolják az SGA használatát. Nincsenek ellenőrzött vizsgálatok az antipszichotikumok BN és BED kezelésében történő alkalmazásáról, és számos bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az SGA az étkezési rendellenességekben szenvedő betegeknél, valamint a kezelés alatt álló pszichotikus betegeknél előidézheti vagy súlyosbíthatja a mértéktelen evés válságát. [17].

3. Antidepresszánsok

Az antidepresszánsok (AD) alkalmazása a DCA kezelésében ésszerűnek tűnik nemcsak a hangulati depresszióval járó komorbiditás (50% -ot meghaladó) magas aránya miatt ezekben a betegekben [18], hanem a genezisben való jelentős részvétel szempontjából is étkezési rendellenességek, bizonyos neurotranszmitterek, mint például a szerotonin és a noradrenalin [19].

A triciklikus (TCA) és a legújabb szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) AD hatékonysága az AN-betegek testsúlyának helyreállításában határozottan nem túl jelentős. A TCA a kevés RTC-irodalomban [20] nem mutatott szignifikáns előnyöket a placebóhoz képest. Ezenkívül a TCA szív- és érrendszerre gyakorolt lehetséges mellékhatásai nagymértékben korlátozzák alkalmazásukat anorexia nervosa betegeknél. Szintén az SSRI-k, néhány RCT-ban [21], a fluoxetinnel együtt, kevés hatékonyságot mutattak az anorexia nervosa betegeknél a súly visszanyerésének elősegítésében. Feltételezték, hogy a szerotonerg gyógyszerek hatékonyságának hiánya az AN akut fázisában szerény a triptofán, a szerotonin prekurzorának az áramellátással történő beviteléhez képest. Ezenkívül Kaye [22] azt javasolta, hogy rosszul reagálna az AD-re, mert az éhezés káros hatást gyakorol az 5HT1a receptorokra és az extracelluláris szerotonin koncentrációjára.

Ezzel szemben számos RTC-tanulmány, szisztematikus áttekintés és metaanalízis kimutatta az AD hatékonyságát a BN kezelésében, beleértve a TCA-kat, SSRI-ket, SNRI-ket és monoamin-oxidáz-gátlókat (MAOI-kat) a BN kezelésében. étkezési, megtisztító jelenségek és javítja a hangulatot és a szorongást [23]. Bár meglehetősen hatékony, a MAOI-k és különösen a TCA klinikai alkalmazásban nem ajánlott a használatukkal összefüggő gyakori és fontos mellékhatások esetén. Az SSRI-k tekintetében különféle tanulmányok nemcsak a BN fő tüneteinek csökkentésének hatékonyságát, hanem használatuk jelentős biztonságát is megmutatják; legnagyobb aggodalomra okot adó tény a fluoxetin, a citalopram, a szertralin és a fluvoxamin [24–26]. Az SSRI-k hatékony dózisa a BN kezelésében átlagosan magasabb, mint a depresszió kezelésében alkalmazott dózis [10].

A fluoxetin volt a legjobban vizsgált molekula az SSRI-k között. Egy nagy multicentrikus vizsgálatban a fluoxetint és a placebót 60 mg/nap dózisban hasonlították össze a placebóval szemben a túlzott válság (67% vs. 33%) és az öblítési jelenségek (56% vs. 5%) csökkentésében (fluoxetine BN együttműködő vizsgálati csoport, 1992 ). Különösen emlékeztetni kell arra, hogy a fluoxetin abban az időben az egyetlen gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott a BN kezelésére, 60 mg/nap dózisban.

Mivel a BN krónikus betegség, gyakran visszatér a betegség idején, a rövid időtartamú vizsgálatok klinikai értéke korlátozott. Sajnos a hatékonyság bizonyítékainak többsége több hónapon át tartó vizsgálatokra összpontosul, még az ilyen típusú betegek alacsony gyógyszer-megfelelését illetően is [27]. Az RTC-vizsgálat nagyobb megfigyelési időtartammal, 58 héten keresztül mutatta be a fluoxetin hatékonyságát a placebóhoz képest, nemcsak a rohamozás és az öblítés, a rögeszmés-kényszeres tünetek csökkentésében, hanem a visszaesések gyakoriságának csökkentésében is, bár a lemorzsolódási arány magas volt, a fluoxetinnel kezelt betegek 83% -a, míg a placebó 92% -a volt [28].

Az AD szintén hasznosnak bizonyult a csökkenő mértékű falási rendellenességek (BED) kezelésében

a roham rohamok gyakorisága, valamint a depresszió és a szorongás tüneteinek javulása a BED-ben Két metaanalízis [29, 30], amelyek együttesen több mint 600 BED-ben szenvedő beteget vontak be, kimutatták, hogy az SSRI-k kezelése a placebóval összehasonlítva elősegítette a mértéktelen válság jelentős csökkenését. Ugyanezek a metaanalízisek azonban az alkalmazott SSRI-k szerény hatásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva a betegek testtömegének csökkentésében. Még a duloxetin, a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételének gátlója (SNRI) is, egy nemrégiben végzett, randomizált, kontrollált, 40 BED-ben szenvedő beteg vizsgálatában megmutatta, hogy képes csökkenteni mind a krízisek, a testtömeg, mind a depressziós tünetek gyakoriságát. [31].

Egy másik, az AD-hez hasonló gyógyszer, a szibutramin, a szerotonin és a noradrenalin túlhízás és felszívódásgátló hatása két RCT-ben [32, 33] jelentős hatást mutatott mind a túlzott válság, mind a testtömeg csökkentésében a placebóhoz képest. Az utóbbi években a káros kardiovaszkuláris természet lehetséges előfordulása miatt a szibutramint kivonták az európai és az Egyesült Államok piacáról. A különböző AD-k közül a bupropion ellenjavalltnak tűnik a BN és a BED kezelésében a rohamok kiváltásának lehetséges kockázata szempontjából [34].

4. Hangulatstabilizátorok

Az elmúlt években számos tanulmány javasolta a különböző antiepileptikumok (AED) alkalmazását a DCA egyes formáinak kezelésében. Különböző okok képezik ezen megfontolások alapját. Az AED-ket hasznosnak találták az étkezési rendellenességekkel kapcsolatos különféle pszichiátriai rendellenességek, például bipoláris rendellenességek, fejfájás, szorongásos rendellenességek, személyiségzavarok és kábítószer-fogyasztás kezelésében. Ezenkívül számos antiepileptikummal rendelkező gyógyszer kölcsönhatásba lép az étvágy és a súly szabályozásában szerepet játszó különböző idegrendszerekkel, mint például a glutamaterg, GABAerg, szerotonerg, dopaminerg és Y neuropeptid [35, 36]. Például a valproát és a pregabalin az étvágy megnövekedésével és az azt követő súlygyarapodással jár, mivel a topiramát, a zoniszamid és a fenalbato csökkent étvágyzal és súlycsökkenéssel jár [37].

A topiramátról kimutatták, hogy hatásainak széles spektrumával rendelkezik, mint antitestfogyasztás, lázcsillapítás és elősegíti a fogyást, ezért felhasználható mind a BED, mind a BED kezelésében. Két kontrollált vizsgálat arról számolt be, hogy a topiramát alkalmazása a BN kezelésében jelentősen csökkentette a mértéktelen fogyasztás és az öblítés válságát. Az első, 100 mg/nap topiramát átlagos dózissal a túlfogyasztás és az öblítés válságával teli napok 44,8% -kal csökkentek a topiramáttal kezelt betegeknél, szemben a placebót kapók 10% -ával [38, 39]. A második topiramátban az átlagos 250 mg/nap dózis szignifikáns csökkenést váltott ki a falás és öblítés gyakoriságában, a testtömegben és az értékekben. AAaz SF 36 egészségügyi felméréshez [40].

A BED kezelésével kapcsolatban a legátfogóbb vizsgálat szerint egy multicentrikus, randomizált kontrollos és több mint 407 beteget követtek 16 héten át, és beszámoltak arról, hogy a topiramát a végső átlag 300 mg/nap dózissal jelentősen csökkentette a roham epizódok gyakoriságát. jelentős fogyás (

) és a pszichiátriai komorbiditás javulása [41].

A topiramátnak azonban van néhány fontos nemkívánatos eseménye, amelyeket figyelembe kell venni a közös klinikai gyakorlatban, mivel ez indukálhatja a mnemómiás képesség zavartságát, zavartságát, fáradtságát és csökkent koncentrációját [36].

A zoniszamid és a CBT együttesen hasznosnak bizonyult az elhízással járó BED kezelésében, egy 52 éves beteg egyéves, nyílt vizsgálatában, a csökkenés és a fogyás megnyilvánulásainak csökkentésével [42], bár lényegében a topiramát nem kívánt eseményprofilja.

5. Ellenségesség elleni gyógyszerek

Az orlisztát, amely a gyomor-bélrendszeri lipázok gátlója, hasznosnak bizonyult a falás tüneteinek mérsékelt - bár szerény - csökkentésében és a súlycsökkentés elősegítésében BED-ben szenvedő betegeknél. 120 mg × 3 dózisban, enyhén hipokalorikus étrenddel együtt 7,4% -os testsúlycsökkenéshez vezetett a 24 hetes kezelés alatt a placebó 2,3% -ához képest, és a túlzott válság száma nem csökkent annyira jelentősen a placebo [43].

6. A preszinaptikus norepinefrin transzportmechanizmusának szelektív inhibitoraként ható gyógyszerek

Az atomoxetint egy kontrollált, 10 hétig tartó vizsgálatban értékelték 40 betegnél szenvedő betegnél, az átlagos végső dózis 100 mg/nap. Az atomoxetin a placebóval összehasonlítva a mértéktelen válság, az éhség és a testsúly nagyobb mértékű csökkenéséhez vezetett. Az atomoxetin alkalmazásakor a leggyakoribb mellékhatások a szájszárazság, hányinger, álmatlanság, idegesség, fejfájás és szédülés voltak [44].

7. Következtetések

Az étkezési rendellenességek gyógyszeres kezelésének elméletileg nemcsak a betegség tüneteinek remisszióját kell kiváltania a betegség akut fázisában, hanem meg kell akadályoznia az idő múlásával történő visszaesést is, és hatékonynak kell lennie a gyakori pszichiátriai társbetegségek kezelésében. Jelenleg nincsenek hatékony gyógyszerek, amelyek mindezen klinikai jellemzőkkel bírnának. Az irodalomban kevés bizonyíték áll rendelkezésre randomizált, kontrollált vizsgálatokon. A rendelkezésre álló RCT-k, amint azt már leírtuk, szignifikáns korlátokat mutattak a vizsgált betegcsoportok méretét és a megfigyelési periódusokat illetően, ritkán haladva meg a 12 hónapot. Az evészavarral küzdő betegek, különösen az anorexia nervosa betegek, gyakran tolakodónak, agresszívnak és kontrollálhatatlannak élnek a gyógyszeres kezelésekkel. Az e betegeknél gyakran előforduló lehetséges gyógyszer mellékhatások és szerves társbetegségek nagymértékben csökkentik a gyógyszeres kezelés hosszú távú betartását. A klinikai vizsgálatokban a lemorzsolódók száma ezért jelentősen magas.

Egy másik kritikus kérdés az egyértelmű dózisszabványozás hiánya; az irodalomban található RCT-k többségében ugyanazon patológia dózisa nagyon változatos. Ez a bizonyíték az egyes betegek sajátos törékenységéhez kapcsolódik az alultápláltság körülményeivel kapcsolatban is, ami megváltoztathatja az alkalmazott molekulák farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, jobban kitéve őket a lehetséges nemkívánatos eseményeknek [8].

Alapvetően a pszichoterápiák, mint például a CBT vagy a családterápia, továbbra is a választott kezelés az étkezési rendellenességek kezelésében, de a gyógyszeres terápia által kínált lehetőségek fontos szerepet játszanak egyes specifikus étkezési rendellenességekben. Az irodalom jó bizonyítékai alapján SSRI-k alkalmazhatók, különösen a fluoxetin nagy dózisaiban a BN kezelésében és a BED-ben szenvedő betegek rövid távú együttes epizódjainak csökkentésében, miközben az időszakok hatékonyságáról még kevés adat áll rendelkezésre meghaladja az 54 hetet. Különböző tanulmányok kimutatták, hogy az SSRI-kkel végzett kezelés növeli a CBT hatékonyságát a BN és a BED alapvető tüneteiben.

Még a topiramát (AED) esetében is diszkrét bizonyíték van a hatékonyság csökkentésére a testtömeg csökkenésével járó roham epizódok gyakoriságában és nagyságában, mind a BN-ben, mind a BED-terápiában. A mai napig kevés adat támasztja alá a második generációs antipszichotikumok alacsony dózisának alkalmazását annak érdekében, hogy csökkentse az anorexiás betegek súlyára és alakjaira, a rögeszmés komponensre és a szorongásra összpontosító kialakítást. Végül emlékeznünk kell arra, hogy a szabályozó hatóságok jelenleg csak a fluoxetint engedélyezik a BN kezelésére, az AN vagy a BED kezelésére pedig semmilyen gyógyszert.

A gyógyszeres terápia azonban figyelemre méltóan hatékony az evészavarokkal együtt járó pszichiátriai rendellenességek, például hangulati rendellenességek, szorongás, álmatlanság és rögeszmés-kényszeres, személyiségzavarok és viselkedés kezelésében.

Összegzésként megállapíthatjuk, hogy az elmúlt évtizedekben jelentős előrelépés történt az étkezési rendellenességek kezelésében alkalmazott gyógyszeres terápia terén. Vannak azonban szükséges módszertani fejlesztések, amelyek nemcsak a testsúly, az étkezési magatartás és a megtisztulás jelenségeinek értékelését tartalmazzák, hanem az alapul szolgáló pszichológiai és kognitív változások értékelését is. Szükség lenne továbbá nagyszabású vizsgálatokra és megfigyelési időszakokra, amelyek elég hosszúak ahhoz, hogy megvizsgálják a kezelések (pszichoterápia és farmakoterápia) kombinációit súlyos alultápláltság és társbetegségek esetén [12].

Ezért a gyógyszereknek még mindig korlátozott, nem döntő vagy elégséges szerepük van az étkezési rendellenességek kezelésében. Ezek azonban értékes segédeszközök, és számos tanulmány bebizonyította hasznosságukat. Az étkezési rendellenességek kezelésében szükség van, hasonlóan a pszichiátria más területeihez, esetenként társítsa a legjobb gyógyszerterápiát a legmegfelelőbb pszichoterápiás kezeléshez, időről időre rajzolva a beavatkozási stratégiát a patológia típusának függvényében (diagnosztikai indikátorok) és a beteg egyéni jellemzői (klinikai indikátorok) [45, 46].

Jelenleg egyértelmű, hogy egyre szélesebb körű ellenőrzött vizsgálatokra van szükség annak tisztázása érdekében, hogy melyik gyógyszer vagy gyógyszerkombinációk lehetnek hasznosak a különböző étkezési rendellenességekben szenvedő betegek meghatározott alcsoportjai számára.