Terápiás plazma csere és hatása a gyógyszerszintekre: ACLPS kritikus áttekintés

Levelező szerző: Caleb Cheng, MD, Laboratóriumi Orvostudományi Tanszék, Yale Egyetem Orvostudományi Kar, 333 Cedar St, PO Box 208035, New Haven, CT 06520; [email protected].

hatása

Caleb W Cheng, MD, Jeanne E Hendrickson, MD, Christopher A Tormey, MD, Davinder Sidhu, BPharm, LLB/JD, MD, FRCPC, terápiás plazma csere és hatása a kábítószer-szintekre: ACLPS Critical Review, American Journal of Clinical Pathology, 148. évfolyam, 3. szám, 2017. szeptember, 190–198. Oldal, https://doi.org/10.1093/ajcp/aqx056

Absztrakt

Megvizsgálni és összefoglalni a terápiás plazma-csere gyógyszeres hatásokra gyakorolt ​​hatásainak jelenlegi irodalmát.

Az irodalom áttekintése a Cochrane Database és a PubMed-MEDLINE (1996 és 2016 augusztus) között végzett keresések révén történt, minden esetjelentést, esetsorozatot és humán randomizált, kontrollált vizsgálatokat keresve, amelyek terápiás plazma-cserével (TPE) társított gyógyszereltávolítással jártak.

Körülbelül 60 szakértői véleményezett cikket azonosítottak, amelyek többsége esettanulmány volt; nem azonosítottak randomizált, kontrollált vizsgálatokat. Ezeket a jelentéseket és a szerzők saját tapasztalatait használták fel gyakorlati útmutatás levezetésére a TPE keringő gyógyszerszintre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban.

A meglévő vizsgálatoknak számos korlátja volt, amelyek közül sok a TPE-n átesett betegek eljárási és/vagy klinikai tulajdonságaihoz kapcsolódik. Mint ilyen, további vizsgálatokra van szükség, mielőtt a végleges iránymutatásokat megállapíthatnák. Egyértelműen szükség van konszenzus kialakítására és további vizsgálatokra ezen a területen.

A tevékenység befejezése után Ön képes lesz:

soroljon fel olyan jelentős tényezőket, amelyek befolyásolják a plazmacsere során eltávolított gyógyszerek mennyiségét.

megjósolni, hogy mely gyógyszerek távolíthatók el valószínűleg plazmacserével.

Az ASCP-t az Egészségügyi Továbbképzés Akkreditációs Tanácsa akkreditálja az orvosok folyamatos orvosi képzésének biztosítására. Az ASCP ezt a naplóalapú CME tevékenységet cikkenként legfeljebb 1 AMA PRA 1. kategóriájú kreditre jelöli. Az orvosok csak a tevékenységben való részvételük mértékével arányos hitelt igényelhetik.

Ez a tevékenység az American Board of Pathology Maintenance of Certification II. Rész önértékelési moduljának minősül.

A cikk szerzőinek, valamint a tervezési bizottság tagjainak és munkatársainak nincs releváns pénzügyi kapcsolata a kereskedelmi érdekekkel kapcsolatban.

Esetleírás

Egy 16 hónapos fiú kezdetben epebetegségben szenved. A májtranszplantációt néhány hónappal később poszttranszplantációs tanfolyammal végeztük, akut celluláris kilökődés és Epstein-Barr vírus (EBV) virémia bonyolította. Az immunszuppressziót addig tartották, amíg az EBV szint kimutathatatlanná vált. Egy hónappal a takrolimusz immunszuppresszió újrakezdése után a beteg májfunkciós tesztjei (LFT) emelkedni kezdtek, és további megmunkálást követően ellenanyag-közvetített kilökődést diagnosztizáltak nála. A szteroid és intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés ellenére a páciens LFT-értéke tovább emelkedett. Az aferezisszolgálattal konzultáltak a plazma cseréjéről, mint a páciens antitest által közvetített graft kilökődésének lehetséges terápiás lehetőségéről. Az eljárás előtt az anya megkérdezte az aferéziscsoportot: „A plazmacsere eltávolítja-e a babám takrolimuszát?”

Kérdések

Mi az irodalom a terápiás plazma-csere (TPE) - társított gyógyszereltávolításról osztályonként?

Testreszabhatók-e a TPE-eljárások a terápiás gyógyszerszintre gyakorolt ​​hatás minimalizálása érdekében?

Melyek az adatok a keringő vitaminok és ásványi anyagok TPE-vel összefüggő kimerüléséről?

Háttér

A felülvizsgálat módszerei

A Cochrane Database-t és a PubMed-MEDLINE-t (1996-tól 2016 augusztusáig) mind a TPE-hez kapcsolódó gyógyszereltávolítással kapcsolatos esetjelentések, esetsorok és humán RCT-k után kutatták. A keresési kulcsszavak a következőket tartalmazták, de nem korlátozódtak rájuk: plazmaferezis, terápiás plazma csere, gyógyszer eltávolítás, gyógyszeres szintek, gyógyszer szérum szint, gyógyszer plazma szint és farmakokinetika. A cikkeket áttekintettük a keringő gyógyszerszintek TPE-hatását befolyásoló javasolt mechanizmusok és tényezők tekintetében. Körülbelül 60, szakértők által felülvizsgált cikket azonosítottak, többségük véletlenszerű és szándékos gyógyszeres túladagolással kapcsolatos esetjelentés volt. Nem azonosítottak RCT-ket.

A TPE által végzett gyógyszereltávolítás fiziológiája és farmakokinetikája

Történelmileg a TPE gyógyszeres szakirodalma két kulcsfontosságú farmakokinetikai (PK) gyógyszerfüggő tényezőt hangsúlyozott, amelyek fontosak a TPE terápiás gyógyszerszint fenntartására gyakorolt ​​hatásának meghatározásában. Jellemzően a magas plazmafehérje-kötő affinitással (> 80%) és alacsony megoszlási térfogattal (VD 5) rendelkező gyógyszerek azonban számos további klinikai és gyógyszerrel kapcsolatos tényező befolyásolja, kölcsönhatásba lép és enyhíti a TPE gyógyszerszintre gyakorolt ​​lehetséges hatását. táblázatban foglaljuk össze, és megvitatjuk az egyes tényezők mögött álló mechanizmusokat.

Gyógyszerfüggő tényezők és klinikai tényezők, amelyek befolyásolják a terápiás plazma csere gyógyszeres hatásait

Gyógyszerfüggő tényezők. Klinikai tényezők .
A gyógyszer plazmafehérje-kötődési affinitása (a magasabb fehérje-kötés magasabb intravaszkuláris szintet tart fenn) Endogén clearance sebesség (kevesebb, mint 4 ml/perc) A gyógyszer dózisának és a biológiai hatások között korrelációnak kell fennállnia Molekulasúly (korlátozza a hemodialízis lehetőségeit) Az aktív gyógyszermolekulák hidrofil/fób és lipofil/fób tulajdonságai Aferézisek időtartama és gyakorisága Aferéziscsere mennyisége és sebessége A testen kívüli extrakció módszere (hemodialízis, hemoperfúzió, hemofiltráció, plazmaferezis), frissen fagyasztott plazma) Az aferézis közvetett hatása más tényezőkre (fehérjéket, antitesteket, gyulladásos mediátorokat, koagulációs faktorokat) okoz, amelyek klinikai javulást okoznak egyéb, egyidejűleg végzett méregtelenítés és fokozott kiválasztási kezelések (gyomormosás, vizelet-lúgosítás, antidotumok és visszafordító szerek)
Gyógyszerfüggő tényezők. Klinikai tényezők .
A gyógyszer plazmafehérje-kötődési affinitása (a magasabb fehérje-kötés magasabb intravaszkuláris szintet tart fenn) Endogén clearance sebesség (kevesebb, mint 4 ml/perc) A gyógyszer dózisának és a biológiai hatásoknak korrelációnak kell lennie Molekulasúly (korlátozza a hemodialízis lehetőségeit) Az aktív gyógyszermolekulák hidrofil/fób és lipofil/fób tulajdonságai Aferézisek időtartama és gyakorisága Aferéziscsere mennyisége és sebessége A testen kívüli extrakció módszere (hemodialízis, hemoperfúzió, hemofiltráció, plazmaferezis), frissen fagyasztott plazma) Az aferézis közvetett hatása más tényezőkre (fehérjéket, antitesteket, gyulladásos mediátorokat, koagulációs faktorokat) okozó klinikai javulás A betegek tápláltsági állapota, szervfunkciói és károsodott endogén clearance (kevesebb, mint 30%) egyéb, egyidejűleg végzett méregtelenítés és fokozott kiválasztási kezelések (gyomormosás, vizelet-lúgosítás, antidotumok és visszafordító szerek)

Gyógyszerfüggő tényezők és klinikai tényezők, amelyek befolyásolják a terápiás plazma csere gyógyszeres hatásait

Gyógyszerfüggő tényezők. Klinikai tényezők .
A gyógyszer plazmafehérje-kötő affinitása (a magasabb fehérje-kötés magasabb intravaszkuláris szintet tart fenn) Endogén clearance sebesség (kevesebb, mint 4 ml/perc) A gyógyszer dózisának és a biológiai hatásoknak korrelációnak kell lennie Molekulasúly (korlátozza a hemodialízis lehetőségeit) Az aktív gyógyszermolekulák hidrofil/fób és lipofil/fób tulajdonságai Aferézisek időtartama és gyakorisága Aferéziscsere mennyisége és sebessége A testen kívüli extrakció módszere (hemodialízis, hemoperfúzió, hemofiltráció, plazmaferezis), frissen fagyasztott plazma) Az aferézis közvetett hatása más tényezőkre (fehérjéket, antitesteket, gyulladásos mediátorokat, koagulációs faktorokat) okozó klinikai javulás A betegek tápláltsági állapota, szervfunkciói és károsodott endogén clearance (kevesebb, mint 30%) egyéb, egyidejűleg végzett méregtelenítés és fokozott kiválasztási kezelések (gyomormosás, vizelet-lúgosítás, antidotumok és visszafordító szerek)
Gyógyszerfüggő tényezők. Klinikai tényezők .
A gyógyszer plazmafehérje-kötő affinitása (a magasabb fehérje-kötés magasabb intravaszkuláris szintet tart fenn) Endogén clearance sebesség (kevesebb, mint 4 ml/perc) A gyógyszer dózisának és a biológiai hatásoknak korrelációnak kell lennie Molekulasúly (korlátozza a hemodialízis lehetőségeit) Az aktív gyógyszermolekulák hidrofil/fób és lipofil/fób tulajdonságai Aferézisek időtartama és gyakorisága Aferéziscsere mennyisége és sebessége A testen kívüli extrakció módszere (hemodialízis, hemoperfúzió, hemofiltráció, plazmaferezis), frissen fagyasztott plazma) Az aferézis közvetett hatása más tényezőkre (fehérjéket, antitesteket, gyulladásos mediátorokat, koagulációs faktorokat) okozó klinikai javulás A betegek tápláltsági állapota, szervfunkciói és károsodott endogén clearance (kevesebb, mint 30%) egyéb, egyidejűleg végzett méregtelenítés és fokozott kiválasztási kezelések (gyomormosás, vizelet-lúgosítás, antidotumok és visszafordító szerek)

Először is, míg a PK jellemzői, mint például az alacsony VD és a magas plazmafehérje-kötő affinitás, lehetővé teszik a gyógyszerek számára, hogy az intravaszkuláris rekeszben maradjanak, és eltávolíthatók legyenek a TPE számára, 6, 7 fontos megjegyezni, hogy a VD és a fehérjéhez való kötődés nem minden betegben azonos, és olyan tényezőktől függhet, mint a gyógyszer dózisa, az endogén clearance arány és a táplálkozási állapot. Másodszor, sok olyan gyógyszer, mint a ciszplatin, a 10 gentamicin, a vankomicin, a fenitoin és a karbamazapén 8, többkomponensű kinetikát mutat, vagyis különböző affinitásokkal kötődnek a különböző rekeszekben, és változó sebességgel oszlanak el újra. Ez a kezelés időzítése, a kezelés időtartama és gyakorisága, valamint a gyógyszerszint-mérések időzítése alapján a TPE gyógyszerszintekre gyakorolt ​​különböző hatásaihoz vezethet. Például a TPE közepén vagy közvetlenül a TPE után a gyógyszerszintmérések alulbecsülhetik vagy túlbecsülik a gyógyszerek eltávolítását, és nem veszik figyelembe a terápiás szinteken történő újraelosztási hatásokat. 11, 12

Bizonyos összefüggésnek kell fennállnia a szérum gyógyszerszint és a biológiai hatás között, különben a TPE gyógyszerszintre gyakorolt ​​hatása klinikailag lényegtelen. Ide tartozik néhány 22 β-blokkoló és új 23 monoklonális gyógyszerosztály, ahol a gyógyszer specifikus szövetekre hat; ezért a gyógyszer szérumkoncentrációja minimális összefüggést mutat klinikai hatásával. A monoklonális biológiai ágensek, mint például a natalizumaub, magas kötési affinitása és specifitása a leukocita fehérjékre kihasználható, és lehetővé teheti a TPE kezelését immunszuppressziót okozó túladagolás esetén. 24 Bár fontos megjegyezni, hogy a gyógyszer molekulatömege és a fehérjéhez kötött méret a hemodialízis fő korlátja lehet a gyógyszerszint befolyásolásában, ezek kevésbé jelentenek gátat a TPE-ben, amely eltávolítja a gyógyszereket méretétől, töltésétől vagy lipidkötő tulajdonságaitól függetlenül . A TPE azonban kevésbé hatékony a kis, fehérjéhez nem kötött molekulák vagy urémiás toxinok eltávolításában vagy az elektrolitok gyógyszerrel kapcsolatos metabolikus rendellenességeinek korrekciójában, és ilyen esetekben a hemodialízis kezelése klinikailag hasznos lehet. 18.

A helyettesítő folyadék megválasztása klinikai hatással lehet a gyógyszerszintre és a keringő gyógyszerek szabad frakcióira is. 6 Kábítószer-túladagolás esetén az American Society for Apheresis (ASFA) irányelvei javasolják albumin vagy frissen fagyasztott plazma (FFP) alkalmazását a specifikus gyógyszerkötési affinitások alapján a gyógyszer intravaszkuláris térbe történő bevonásának elősegítésére. 26 Az albumin felelős a gyógyszerek legtöbb nemspecifikus fehérje-megkötéséért, és elméletileg a plazma eltávolítása albumin-pótlás nélkül növelheti a gyógyszerek szabad frakcióját az újraelosztás után, ami súlyosbíthatja a klinikai toxicitást. 18 Az FFP alkalmazása előnyös lehet a magas α1-savtartalmú glikoprotein affinitású gyógyszerek, például a kinidin túladagolásában. 27.

Végül el kell ismernünk a TPE eltávolításából származó közvetett fiziológiai hatások sokaságát, amelyek klinikai hatásokat okozhatnak a betegeknél anélkül, hogy közvetlenül megváltoztatnák a gyógyszeres szinteket. A koagulációs faktorok eltávolítása befolyásolhatja a heparin túladagolásának 28 és a közvetlen trombininhibitorok vérzési kockázatát. A T4/T3 eltávolítása mérsékli az amiodaron tirotoxikózis hatásait. Az autoantitestek eltávolítása meghosszabbíthatja egyes gyógyszerek, például antikolinészteráz gyógyszerek hatását. Végül, a hemolízis termékeinek eltávolítása TPE-vel korlátozhatja a nefrotoxicitás mértékét a gyógyszerreakciókban 31 az endogén clearance fenntartása érdekében.

A jelenlegi irodalom korlátai

Végül a legnagyobb gyakorlati nehézség a TPE gyógyszerszintre gyakorolt ​​hatásának megértésében és megjóslásában az, hogy átfogó és részletes PK ismeretekre van szükség, mivel az azonos osztályba szorosan kapcsolódó gyógyszerek PK jellemzőiben jelentősen eltérhetnek a különböző klinikai összefüggésekben. 12 Továbblépve ezeket az adatokat és az egyre növekvő tudásbázist folyamatosan felül kell vizsgálni és frissíteni kell, mivel minden évben új terápiákat vezetnek be.

Plazma-csere és kábítószer-szintek: A „bizonyíték” és gyakorlati útmutatás

A cikk korábbi szakaszaiban említett korlátozások ellenére a patológusok, a transzfúziós orvosok és az aferézis más szakemberei mind a TPE során, mind pedig egy adott gyógyszer túladagolására reagálva szembesülnek a gyógyszereltávolítással kapcsolatos kérdésekkel és aggályokkal. Mint ilyen, ebben a szakaszban megpróbáljuk gyakorlatilag integrálni a meglévő adatokat (mind az esetekre alapozottakat, mind azokat, amelyeket a hivatalos vizsgálatokkal szigorúbban állítottak fel), hogy keretet vagy iránymutatást nyújtsunk a gyógyszerszintek várható változásairól a legkülönbözőbb gyógyszeres osztályokban, egy Különös hangsúlyt fektetünk azokra a gyógyszerekre/molekulákra, amelyeket gyakran megjegyezünk, azoknak a betegeknek, akik TPE-n átesnek. Az ebben a szakaszban szereplő megállapításokat a 2. táblázat is összefoglalja.

A terápiás plazmacsere hatása a különféle gyógyszerosztályokra (kivéve az egyedülálló betegek esetjelentéseit) a