Pregravid májenzimszintek és a terhességi cukorbetegség kockázata egy következő terhesség alatt

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A májenzimek a 2-es típusú cukorbetegség független prediktorai. Bár a máj zsírtartalma korrelál az inzulinrezisztencia jellemzőivel, amely a terhességi cukorbetegség (GDM) kialakulásának kockázati tényezője, a májenzimek és a GDM kapcsolata nem világos. A vizsgálat célja annak felmérése volt, hogy a pregravid májenzim szintek összefüggenek-e a GDM későbbi kockázatával.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Egymásba ágyazott esettanulmányos vizsgálatot végeztek azon nők körében, akik részt vettek az észak-kaliforniai Kaiser Permanente többfázisú állapotfelmérésen (1984–1996), és ezt követően terhességet szenvedtek (1984–2009). A betegek 256 nő voltak, akiknél GDM alakult ki. Két kontrollalanyot választottunk ki minden egyes betegnél, és megegyeztünk a vérvétel évével, a vizsgálat korával, a terhesség korával és a beavatkozó terhességek számával.

EREDMÉNYEK A γ-glutamil-transzferáz (GGT) szintjének legmagasabb kvartiliséhez viszonyítva a legalacsonyabb kvartilishez a későbbi GDM kétszeresen megnövekedett kockázata társult (esélyhányados 1,97 [95% CI 1,14–3,42]), miután a fajhoz/etnikumhoz, a terhességhez igazodott BMI, a cukorbetegség családi kórtörténete és alkoholfogyasztás. Ezt az eredményt az inzulinrezisztencia (HOMA-IR), az éhgyomri állapot és a terhességi súlygyarapodás arányának homeosztázis-modelljének kiértékelése után enyhítették. Jelentős kölcsönhatás volt a GGT és a HOMA-IR között; a GGT-vel való összefüggést a HOMA-IR legmagasabb tertilisában lévő nők körében találták meg. Az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-amino-transzferáz nem jártak együtt a megnövekedett GDM-kockázattal.

KÖVETKEZTETÉSEK A Pregravid GGT szint, de az alanin-aminotranszferáz vagy az aszpartát-aminotranszferáz szintje nem, megjósolta a GDM későbbi kockázatát. A májzsír-felhalmozódás markerei, például a GGT-szint, évekkel a terhesség előtt vannak, és segíthetnek a későbbi GDM fokozott kockázatú nők azonosításában.

Bevezetés

A terhességi diabetes mellitus (GDM), amelyet szénhidrát-intoleranciaként definiálnak, a terhesség első megjelenésével vagy felismerésével, az Egyesült Államokban a nők 4–7% -át érinti (1–3). A GDM káros perinatális kimenetelekkel jár, és kockázati tényező a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában mind az anyában, mind az utódokban. A GDM megelőzésére irányuló stratégiák nagy lehetőségekkel bírnak a cukorbetegség kialakulásának megelőzésére vagy késleltetésére. Az inzulinrezisztencia és az elégtelen inzulinválasz két ismert mechanizmus, amelyek mind a GDM, mind a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiáját megalapozzák.

A γ-glutamil-transzferáz (GGT), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) laboratóriumi tesztjeit általában a máj általános egészségi állapotának felmérésére végzik. A máj zsírtartalma korrelál a BMI-től és a hasi elhízástól független inzulinrezisztencia jellemzőivel. Míg az alkoholmentes zsíros májbetegség mérésének arany standardja a májbiopszia, az ALT, az AST és a GGT tesztelése úgy tűnik, hogy ésszerű, nem invazív helyettesítő intézkedéseket kínál epidemiológiai vizsgálatokban (4). A máj döntő fontosságú a glükóz homeosztázis fenntartásában, mind éhgyomri, mind étkezés utáni állapotban, és ezáltal szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában. A szérum GGT-szint szintén jelzi az oxidatív stresszt (5,6). Az oxidatív stressz a megnövekedett szabadgyökök aktivitásának és a magas lipidoxidációnak a feltétele, és szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegség etiológiájában azáltal, hogy inzulinrezisztenciát vált ki a perifériás szövetekben és rontja a hasnyálmirigy β-sejtjeinek inzulinszekrécióját (7,8). . A GGT katabolizálja az extracelluláris glutationt (GSH), amelynek antioxidáns funkciója van; ezért a GGT szintje megemelkedhet annak érdekében, hogy több GSH keletkezzen az oxidatív stressz hatására (9).

Korábbi kutatások szerint normális terhesség alatt a májenzim szintje megváltozhat a terhesség által kiváltott megnövekedett inzulinrezisztencia hatására (10,11); ezért az asszociáció időbeli sorrendjének tisztázása érdekében fontos meghatározni, hogy a májenzimek terhesség előtti szintje összefügg-e a GDM későbbi kockázatával. Bár ismert, hogy a májenzimek korrelálnak az inzulinrezisztencia jellemzőivel, amely a GDM kialakulásának kockázati tényezője, a terhesség előtti májenzimszintek és a GDM közötti kapcsolat nem világos. Így ennek az eset-kontroll vizsgálatnak az a célja, hogy megvizsgálja a terhesség előtti ALT, AST és GGT szint közötti összefüggést és a GDM későbbi kialakulásának kockázatát.

Kutatási tervezés és módszerek

A beállítás az észak-kaliforniai Kaiser Permanente (KPNC), egy integrált egészségügyi ellátási rendszer, amely a San Francisco-öböl térségében élő alaplakosság körülbelül egyharmadának nyújt orvosi ellátást. A KPNC előfizetői reprezentatívak a régió számára (12).

A forráspopuláció női KPNC tagokból állt, akik 1984 és 1996 között önkéntes többfázisú egészségügyi ellenőrzést (MHC) végeztek a Kaiser Permanente Oakland Orvosi Központban. A létesítmény KPNC tagjait felkérték, hogy végezzenek átfogó egészségügyi ellenőrzést a tanulmányok beiratkozása után. Az MHC klinikai látogatásból állt a kérdőívek kitöltésére és a klinikai mérésekre, beleértve a vérnyomást, a súlyt, valamint a szérum glükóz- és koleszterinszintjét (véletlenszerű vérvétel alapján nyert szérumban mérve). Egy további szérum mintát gyűjtöttünk és -40 ° C-on tároltunk a későbbi felhasználás céljából. Az MHC célja az egészség fenntartása volt a korai diagnózis révén (13). A BMI-t négyzetméter kilogrammonként számolták; a magasságot és a súlyt egy sztadiométerrel, illetve egy mérlegnyaláb-skálával mértük. Információ az életkorról, nemről, fajról/etnikai hovatartozásról, iskolai végzettségről, a cigarettázásról, a cukorbetegség kórelőzményéről, kórtörténetről, alkoholfogyasztásról (≥1 vs. 200 mg/dl (n = 6), a terhességi index alatt nincs jelzés a GDM-ről ( n = 4), vagy csökkent a glükóz toleranciájuk elégtelen utóellenőrzéssel (n = 1), így összesen 256 megerősített GDM eset maradt.

A kiválasztási és egyezési kritériumok ellenőrzése

A GDM jelzése nélküli nők körében a kontroll alanyokat véletlenszerűen választották ki; két kontrollalanyot külön-külön egyeztettünk az egyes esetekkel az MHC szérumgyűjtés dátumának éve (± 3 hónap), az MHC szérumgyűjtés kora (± 2 év), a beavatkozó terhességek száma (0, 1, ≥2) alapján, és az életkor az index terhesség leadásakor (± 2 év). Összehangoltuk a szérumgyűjtés évét, hogy figyelembe vegyük a szérum minőségének esetleges romlását az idő múlásával, ezáltal biztosítva, hogy a minta tárolási ideje megközelítőleg azonos volt az eseti betegek és a kontroll alanyok esetében. Mivel a GDM gyakoribb az idősebb nőknél, a szérumgyûjtés korához és a szüléskor mért életkorhoz illeszkedtünk. Összehangoltuk a terhességek számát, figyelembe véve a terhességek esetleges különbségeit az első vizsgálat és az index terhesség között. A kontroll alanyokat kizártuk az elemzésből, ha az orvosi diagram absztrakció során talált glükózértékek diagnosztizálták a GDM-et (n = 5); kóros szűrővizsgálat a glükózszint mellett, de nincs nyomon követési diagnosztikai glükóz teszt (n = 5); vagy egy abnormális glükózérték a diagnosztikus glükóz teszten (n = 5), ami „enyhe” GDM-re utal. Az 512 azonosított kontrollalany közül 497 volt alkalmas.

Expozíciós változók

Szérum biomarker vizsgálatok

A szérummintákat felolvasztották, alikvot részekre osztották, és száraz jégen tételenként szállították elemzés céljából Dr. Peter Havel laboratóriumába a kaliforniai egyetemen (Davis). A GGT, ALT és AST értékeket Poly-Chem analizátorral (MedTest DX, Cortlandt Manor, NY) mértük. Az elemzésen belüli és a vizsgálatok közötti variációs együtthatók 4,7% és 5,6% (GGT), 4,5% és 11,7% (ALT), illetve 2,7% és 9,5% (AST) voltak. Az inzulint radioimmun vizsgálattal (Millipore) mértük. A vizsgálaton belüli és a vizsgálatok közötti variációs együtthatók a táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Az eseti betegek és a kontroll alanyok jellemzői

A 2. táblázat a pregravid májenzim szintek alapján meghatározott GDM kockázatának legkülső és 95% -os CI-értékeit mutatja be. Az első modell a faj/etnikai hovatartozás, a BMI, a cukorbetegség családtörténete és az alkoholfogyasztás szempontjából kiigazítva az MHC idején. A GGT esetében a GDM kockázatának növekedési tendenciája figyelhető meg, mivel a kvartilis nőtt. A GGT negyedik és az első kvartiliséhez viszonyítva kétszeres növekedést eredményezett a GDM kialakulásának esélye, és az asszociáció szignifikáns volt (OR 1,97 [95% CI 1,14–3,42]) (2. táblázat). A HOMA-IR (tercilisekben), az éhgyomri állapot (≥6 óra az utolsó étkezés óta az MHC-vizsgálat idején) és a terhességi súlygyarapodás aránya (terciliben) a teljes kohorszban történő további beállítás után az asszociáció már nem volt szignifikáns (OR 1,57 [95% CI 0,84–2,93]). Hasonló eredményeket találtak, ha azokra a nőkre korlátozódtak, akik ≥6 órán át éheztek. Szenzitivitás-elemzést is végeztünk, kizárva azokat a nőket, akik az MHC-vizsgálat idején naponta egy vagy több alkoholt fogyasztottak, és az eredmények hasonlóak voltak.

A GDM társulása a terhesség előtti ALT, AST és GGT szinttel, feltételes logisztikai regressziós modellekből

OR-ok a pregravid májenzimszintek és a HOMA-IR, valamint a GDM kockázata közötti összefüggéshez.

A 2. ábra a terhesség előtti BMI-vel rétegzett, dichotomizált (BMI ≥25 vs. 2) OR-ját mutatja. Egyre nagyobb volt a GDM kockázata, amikor a GGT tercillusa megnőtt, és a GGT legmagasabb tertilisében, a terhesség előtti 2-es BMI-vel a GDM legnagyobb kockázata volt (OR 2,44 [95% CI 1,23–4,83]).

OR-k a pregravid májenzim szintek és a BMI és a GDM kockázata közötti összefüggéshez.

Következtetések

Ebben az eset-kontroll vizsgálatban azt találták, hogy a pregravid GGT, de az ALT vagy az AST nem, a GDM kialakulásának fokozott kockázatával jár. Úgy tűnt, hogy az asszociációt a fokozott inzulinrezisztencia mérsékli, és a rétegzett elemzésben csak azoknál a nőknél volt jelen, akik a terhesség előtt a HOMA-IR legfelső tertilisében voltak.

A jelenlegi vizsgálatban sem az ALT, sem az AST nem társult a GDM-hez. Az AST az egész testben jelen van, és a szint emelkedhet a klinikai rendellenességek sokaságában (30); szintén nem társult következetesen a cukorbetegséghez (24). Az ALT elsősorban a májban található meg, és úgy gondolják, hogy a májzsír felhalmozódásának markere (31). A jelenlegi vizsgálatban az ALT-szint és a GDM közötti kapcsolat hiánya meglepő, tekintve, hogy az ALT-t a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatának jelzőjének tekintették (24); azonban számos tanulmány nem talált összefüggést az ALT és a 2-es típusú cukorbetegség között (32,33). Ezenkívül egy 2013-as metaanalízis (34) arra a következtetésre jutott, hogy a máj aminotranszferáz szintjének és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának összefüggéseit úgy tűnik, hogy a korábbi vizsgálatok túlértékelték. Lehetséges, hogy az asszociáció hiánya a vizsgálatban résztvevő résztvevőink viszonylag fiatalabb életkorának köszönhető, mivel az idősebb életkor kockázati tényező lehet bizonyos májbetegségek iránti fokozott fogékonyságban. Alternatív megoldásként az asszociáció hiánya oka lehet az ALT eltérő mechanisztikus hatása a GDM és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában. További vizsgálatokra van szükség.

Megállapításaink alapján úgy tűnik, hogy a máj GGT enzim, amelyről ismert, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatával jár, összefügg a későbbi GDM-mel is, amelyet csökkent inzulinérzékenység és fokozott inzulinrezisztencia jellemez. Ez a tanulmány, amely tudomásunk szerint az első a maga nemében, azt mutatja, hogy a GGT szint emelkedése sok évvel a GDM által jellemzett terhesség előtt jelen lehet. A terhesség előtti GGT-szint figyelemmel kísérése segíthet azonosítani azokat a nőket, akiknek fokozott a kockázata a GDM későbbi kialakulása szempontjából.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak Monica Highbaugh-nak, Mamie Fordnak és Jean Lee-nek, az észak-kaliforniai Kaiser Permanente kutatási részlegének, az orvosi dokumentumok felülvizsgálatában nyújtott segítségükért.

Finanszírozás. Az A.F.-t a Nemzeti Egészségügyi Intézetek P30-DK-092924 támogatása támogatta. Ezt a kutatást az Eunice Kennedy Shriver Országos Gyermekegészségügyi és Humán Fejlesztési Intézet is támogatta az R01-HD-065904 támogatással M.M.H.

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Szerző közreműködései. S.B.S. segített az adatgyűjtésben, megírta és szerkesztette a kéziratot. F.X. és J. D. elvégezte az adatelemzést és hozzájárult a kézirat megírásához. C.P.Q. hozzájárult a tanulmány tervezéséhez, statisztikai szakértelmet nyújtott és hozzájárult a kézirat megírásához. A.F. megtervezte a tanulmányt és szerkesztette a kéziratot. M.M.H. megtervezte a tanulmányt, felügyelte az adatgyűjtést, valamint megírta és szerkesztette a kéziratot. M.M.H. a garancia ennek a munkának, és mint ilyen, teljes hozzáféréssel rendelkezett a vizsgálat összes adatához, és felelősséget vállal az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért.

Előzetes előadás. A tanulmány egyes részeit absztrakt formában mutatták be a 7. nemzetközi szimpóziumon a cukorbetegségről, a magas vérnyomásról, az anyagcsere-szindrómáról és a terhességről, Firenze, Olaszország, 2013. március 14–16.