Hogyan kezelem a Gaucher-kórt

  • Osztott képernyős
  • Megosztás ikonra Ossza meg
    • Facebook
    • Twitter
    • LinkedIn
    • Email
  • Eszközök ikonra Eszközök

    • Ari Zimran; Hogyan kezelem a Gaucher-kórt. Vér 2011; 118 (6): 1463–1471. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2011-04-308890

      american

      Hivatkozási fájl letöltése:

      Absztrakt

      Bevezetés

      Jelen áttekintés célja a Gaucher-kórban (GD) szenvedő betegek kohéziós megközelítésének bemutatása. Mint érthető, a betegség klinikai megjelenésének spektruma széles, mindeddig azonban csak egy betegségspecifikus kezelés volt. Az elmúlt 2 évben ennek a terméknek a globális hiánya az „egy enzim - egy betegség - egy terápia” mantra újraértékelését eredményezte. Bemutatta azt a több szintet is, amely a beteget, a kezelő orvost és a harmadik fél biztosítóját bevonja az összes GD-ben szenvedő tüneti beteg megfelelő kezelésének biztosításába. A GD kezelésében már az enzimpótló terápia (ERT) korszaka előtt elkötelezett kezelő orvosként megbízatásom és inspirációm mindig az volt, hogy a legjobb terápiát nyújtsam a legkevesebb rendellenességgel.

      A GD leírása

      A glükocerebrozidáz gén klónozása óta 4,5> 300 mutációt azonosítottak, 6 részben megmagyarázva a nagy fenotípusos heterogenitást. Mivel sok magánmutáció, mások pedig egy vagy kombinált mutációk lehetnek egy komplex allélban, a pontos genotipizáláshoz az egész gén szekvenálása ajánlott. Ezt a pontot aláhúzom, mert bár a genotípus-fenotípus összefüggések tökéletlenek, az egyes betegek pontos genotipizálása fontos a valószínű prognózisok előrejelzéséhez.

      A GD klasszikus altípusai

      A GD-t hagyományosan 3 klinikai formába sorolták, a neurológiai érintettség hiánya (I. típus) vagy jelenléte (II. És III. Típus) alapján. Az I. típus, más néven krónikus, nemneuronopátiás, messze a leggyakoribb forma a nyugati féltekén, míg az ázsiai és arab országokban valószínűleg a III. A 7,8 GD pán-etnikumú, de más autoszomális-recesszív rendellenességekhez hasonlóan vannak etnikai hajlamok: fontos, hogy az Ashkenazi zsidók körében magas az I. típusú GD, különösen az N370S és 84GG mutációk (hordozó gyakorisága, 1:17); betegség prevalenciája, 1: 850). 1 Két egyedi összefüggés van a neuronopátiás formákkal is: a IIIb típus, amelyet a zsigeri jellemzők túlsúlya jellemez a neurológiai tünetekkel szemben, amelyet eredetileg Észak-Svédországban azonosítottak; és a IIIc típus, a nagyon ritka szívváltozat a palesztin arabok körében (1. táblázat). 9 A GD prevalenciája az általános populációban valószínűleg> 1:40 000. 10

      A Gaucher-kór három klinikai formájának főbb jellemzői

      Altípus. I. típus. II. III. Típus . Tünetmentes. Tüneti. Újszülött. Infantilis. IIIa. IIIb. IIIc .
      Közös genotípus N370S/N370S vagy 2 enyhe mutáció N370S/egyéb vagy 2 enyhe mutáció 2 null vagy rekombináns mutáció 1 null és 1 súlyos mutáció Egyik sem L444P/L444P; 2 súlyos mutáció D409H/D409H
      Etnikai hajlam Askenázi zsidók Askenázi zsidók Egyik sem Egyik sem Egyik sem Norbottnians; Ázsiaiak; Arabok Palesztin arabok, japánok
      Közös bemutató jellemzők Egyik sem Hepatosplenomegalia, hipersplenizmus, vérzési hajlam, csontfájdalmak, növekedési retardáció Hydrops fetalis; ichthyosis SNGP, strabismus opisthotonus, trismus SNGP; myoclonicus rohamok; enyhe zsigeri érintettség SNGP; hatalmas hepatosplenomegalia növekedési retardációja SNGP; szívbillentyűk meszesedései; enyhe zsigeri érintettség
      Neurológiai részvétel Korán kialakuló parkinsonizmus vagy perifériás neuropathia (ritkán) Korán kialakuló parkinsonizmus vagy perifériás neuropathia (ritkán) Halálos Szigorú SNGP; lassan progresszív neurológiai romlás SNGP; fokozatos, de progresszív kognitív romlás SNGP; brachycephalus
      Csont érintettség Egyik sem Enyhe vagy súlyos (változó) Egyik sem Egyik sem Enyhe Mérsékelt vagy súlyos; kyphosis (gibbus) Minimális a legtöbbben; gibbus a leghosszabb életben
      Tüdő érintettség Egyik sem Nincs (ritkán) súlyos Szigorú Szigorú Enyhe vagy mérsékelt Mérsékelt vagy súlyos Minimális
      Várható élettartam (ha nem kezelik) Normál Normál/közel normális Magzati/újszülött halála Halál 2 év előtt Halál gyermekkorban Halál felnőttkor közepén Halál nagyon korai felnőttkorban
      Betegségspecifikus kezelés (2010) Egyik sem ERT (vagy SRT, ha az ERT alkalmatlan/nem terápiás lehetőség) Egyik sem Támogató (az ERT etikailag nem indokolt) ERT zsigeri betegség esetén ERT zsigeri betegség esetén A szívszelep cseréje, ha lehetséges
      Altípus. I. típus. II. III. Típus . Tünetmentes. Tüneti. Újszülött. Infantilis. IIIa. IIIb. IIIc .
      Közös genotípus N370S/N370S vagy 2 enyhe mutáció N370S/egyéb vagy 2 enyhe mutáció 2 null vagy rekombináns mutáció 1 null és 1 súlyos mutáció Egyik sem L444P/L444P; 2 súlyos mutáció D409H/D409H
      Etnikai hajlam Askenázi zsidók Askenázi zsidók Egyik sem Egyik sem Egyik sem Norbottnians; Ázsiaiak; Arabok Palesztin arabok, japánok
      Közös bemutató jellemzők Egyik sem Hepatosplenomegalia, hipersplenizmus, vérzési hajlam, csontfájdalmak, növekedési retardáció Hydrops fetalis; ichthyosis SNGP, strabismus opisthotonus, trismus SNGP; myoclonicus rohamok; enyhe zsigeri érintettség SNGP; hatalmas hepatosplenomegalia növekedési retardációja SNGP; szívbillentyűk meszesedései; enyhe zsigeri érintettség
      Neurológiai részvétel Korán kialakuló parkinsonizmus vagy perifériás neuropathia (ritkán) Korán kialakuló parkinsonizmus vagy perifériás neuropathia (ritkán) Halálos Szigorú SNGP; lassan progresszív neurológiai romlás SNGP; fokozatos, de progresszív kognitív romlás SNGP; brachycephalus
      Csont érintettség Egyik sem Enyhe vagy súlyos (változó) Egyik sem Egyik sem Enyhe Mérsékelt vagy súlyos; kyphosis (gibbus) Minimális a legtöbbben; gibbus a leghosszabb életben
      Tüdő érintettség Egyik sem Nincs (ritkán) súlyos Szigorú Szigorú Enyhe vagy mérsékelt Mérsékelt vagy súlyos Minimális
      Várható élettartam (ha nem kezelik) Normál Normál/közel normális Magzati/újszülött halála Halál 2 év előtt Halál gyermekkorban Halál felnőttkor közepén Halál nagyon korai felnőttkorban
      Betegségspecifikus kezelés (2010) Egyik sem ERT (vagy SRT, ha az ERT alkalmatlan/nem terápiás lehetőség) Egyik sem Támogató (az ERT etikailag nem indokolt) ERT zsigeri betegség esetén ERT zsigeri betegség esetén A szívszelep cseréje, ha lehetséges

      Az SNGP szupranukleáris tekintet bénulást jelez; ERT, enzimpótló terápia; SRT, szubsztrát redukciós terápia; és PC, farmakológiai chaperone.

      A 3 klinikai forma (beleértve az alosztályokat) főbb jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. Új fenotípusok azonosításával és annak felismerésével, hogy még az I. típusú betegek is bizonyíthatnak bizonyos (későn megjelenő) neurológiai megnyilvánulásokat, egyre nagyobb a támogatás, hogy a GD-t a 11. fenotípusok folytonossága; azonban az archetipikus formákba történő alkategóriákba sorolása annak önkényes jellege ellenére, amely nem biztos, hogy minden betegnek megfelel, még mindig hasznos, ha a kezelési lehetőségekről beszélünk, és különösen a genetikai tanácsadás alapjaként. Ezenkívül tisztázni kell, hogy az I. típusú GD neurológiai jellemzői eltérnek a neuronopátiás formákban (II. És III. Típus) leírtaktól, amelyek főleg perifériás neuropathiából, parkinsonizmusból és a csont szövődményei miatt másodlagos neurológiai változásokból állnak. 12.

      Diagnózis

      Enzimaktivitás: a betegség azonosításának feltétele

      Mivel a jelentős visceralis érintettségű (I. és III. Típusú) betegek többsége részesül az ERT-ben, és a korábbi ERT megakadályozhatja az olyan irreverzibilis szövődmények kialakulását, mint a nagy ízületek avaszkuláris nekrózisa (AVN) és a gyermekek magassági retardációja, a pontos és korai diagnózis kritikus fontosságú. A β-glükocerebrozidáz alacsony enzimatikus aktivitásának kimutatása a perifériás vérsejtekben az (aznapi) normál kontrollokhoz képest továbbra is az „arany standard” a GD diagnosztizálásában. Zavarba ejtő tény, hogy annak ellenére, hogy ez a teszt csaknem 4 évtizede elérhető és „tankönyvismeretnek” tekinthető, 1,13 sok beteg még mindig diagnosztikai odüsszeiát tapasztal, mielőtt a helyes diagnózist elérné 14; ráadásul továbbra is a BM törekvéssel való visszaélést tapasztaljuk a diagnózis érdekében. A BM-vizsgálat nemcsak azért helytelen diagnosztikai teszt, mert traumatikus lehet a betegek számára, hanem elsősorban azért is, mert nem specifikus (sok hematológiai rendellenességben pszeudo-Gaucher sejteket detektálnak), és ezért hamis pozitív diagnózist eredményezhet.

      Ezenkívül tisztában vagyunk a hamis pozitív diagnózisokkal a PCR-alapú mutációelemzés miatt: a GD hordozói úgy tekinthetők, mint amelyek GD-vel rendelkeznek, mivel 2 mutáció azonosul, de valójában ugyanazon (összetett) allélben vannak. 16 A hamis pozitív diagnózisok további forrása a száraz (teljes) vérfoltos módszerek velejárója. 17 Bár ez a módszer alkalmas lehet a nagyszámú (sok LSD-k) szűrésére, a végleges diagnózisra nem lehet támaszkodni. Sajnos a fent említett érvelés alapján tévesen diagnosztizált személyek valódi státusza általában csak az ERT-re adott válasz hiányában derül ki.

      Az enzimatikus vizsgálat az 1. táblázat bármelyikének klinikai jellemzőivel rendelkező betegeknél és a BM aspirációs vagy mutációs elemzéssel diagnosztizált betegeknél javallt; prenatális vizsgálatra is ajánlott, amikor mindkét szülő hordozó, és fontolóra veszik az érintett magzat korai leállításának kérdését. Sajnos csak néhány laboratórium végzi megbízhatóan az enzimatikus diagnózist a chorionos villus mintákon vagy az amniocytákon, és a legtöbb genetikai intézet manapság a teljes génszekvenálást részesíti előnyben.

      Mikor megfelelő a BM-aspirátum?

      Annak ellenére, hogy a BM aspirációjának megszüntetését szorgalmazzák a GD diagnózisának kizárólagos célja érdekében, a GD-ben erre a vizsgálatra érvényes jelzések vannak, mind a kapcsolódó betegségekkel kapcsolatban. (1) Ha a klinikai megjelenés atipikus, és a differenciáldiagnózis olyan entitásokat foglal magában, amelyeket BM-kenet alapján lehet azonosítani/kizárni, mint például idiopátiás trombocitopéniás purpura vagy akut leukémia. Változatlanul vannak olyan betegek, akiknél 2 egymástól függetlenül válogató rendellenesség van, például GD és hematológiai malignitás (pl. Egyik betegnél monoklonális IgA csúcs volt a GD rutinmunkálatai során; egy másiknak súlyos pancytopeniában akut myelogén leukémia volt; ábra 1) és akik számára a BM-vizsgálat pontosan meghatározza a diagnózist/diagnózisokat. (2) Ha a vérkép megmagyarázhatatlan romlása tapasztalható egy tüneti beteg ERT ellenére, vagy akut romlás a korábban stabil, nem kezelt betegeknél, a BM-vizsgálat kimutathatja/kizárhatja a hematológiai patológiát. (3) Ha nincs válasz az ERT-re.