Az euthyreosis helyreállítását követően a hepcidin koncentráció csökken a Hashimoto-féle pajzsmirigy-gyulladásban szenvedő hypothyreos betegeknél

Tárgyak

Absztrakt

A vizsgálat célja a hepcidin-koncentráció mérése és a Fe homeosztázis-indexek értékelése volt egy prospektív vizsgálatban újonnan diagnosztizált hypothyreosisban szenvedő betegeknél Hashimoto pajzsmirigy-gyulladása (HT) során és sikeres terápiát követően. A prospektív megfigyelési vizsgálat 34 betegből állt. A klinikai értékelést és a laboratóriumi vizsgálatokat a diagnózis (T0) és az euthyreosis helyreállítása után 12 héttel később (T1) végezték. A hepcidin mediánszintje a gyógyulás után szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,002) (7,7 [6,2–13,0] ng/ml), mint a kezelés előtt (17,4 [7,6–20,4] ng/ml), míg a kreatinin (p = 0,011) és GFR (p

Bevezetés

A vérszegénység előfordulása hypothyreosisban gyakori megállapítás 1. A hypothyreos betegek 20–60% -ában él együtt 2. Ezenkívül a pajzsmirigy diszfunkciója az egyik leggyakrabban diagnosztizált okkult oka a visszatérő vagy rezisztens vérszegénységnek, míg az euthyreosis helyreállítása javítja a hematológiai paramétereket 3. Másrészt a laboratóriumi vizsgálatok során kimutatott vérszegénység mutatói jelenthetik a pajzsmirigy betegség első megnyilvánulását tünetmentes betegeknél. A pajzsmirigy-alulműködő betegek körében a leggyakoribb a normocita anaemia, amelyet a macrocytás és a legkevésbé a mikrocita 4 követ. .

Pajzsmirigy alulműködés esetén a normocita vérszegénység a bazális metabolizmus általános csökkenésének megnyilvánulása lehet, ami a szövetek oxigénigényének csökkenését eredményezi 5,6. A Hashimoto pajzsmirigy-gyulladásában (HT) előforduló makrocitikus vérszegénység gyakran más autoimmun komorbiditások miatt következik be, a HT-betegek akár 10% -ánál is káros anémiát diagnosztizálnak. A macrocytás vérszegénység egyéb okai közé tartozik a lisztérzékenység, amely B12-vitaminhoz és foláthiányhoz, reumatológiai rendellenességekhez vezet, és ritkán autoimmun hemolitikus vagy Evans-szindróma 1. A pajzsmirigy diszfunkció a makrocita anaemia egyik legfontosabb oka az alkoholizmus, valamint a máj- és csontvelő-rendellenességek mellett, míg a vérszegénység nélküli macrocytás betegek körében a hypothyreosis a domináns etiológiai tényező 7. A hypothyreosis során fellépő mikrocita vérszegénység főként az elszegényedett táplálkozás vagy a felszívódási zavar következtében fellépő vashiány (Fe) következménye. Ez annak a vérveszteségnek is következménye lehet, amely a pajzsmirigy alulműködő nőknél jelentkező menorrhagia következménye. Ezenkívül a mikrocitás vérszegénység krónikus gyulladás következménye is lehet, a proinflammatorikus citokin aktivitás következtében.

Ismeretes, hogy a pajzsmirigyhormonok stimulálják az eritropoézist, közvetlenül hatnak a csontvelőre és fokozzák az eritropoietin (EPO) vese szintézisét. Ezenkívül a Fe, mint a pajzsmirigy-peroxidáz alkotóeleme, nélkülözhetetlen a pajzsmirigyhormonok szintézisének folyamatában 9, 10. Azonban a HT-ben előforduló Fe homeosztázis-zavarok gyakori együttélésének pontos pato-mechanizmusa és meghatározó oka továbbra sem tisztázott.

Tantárgyak és módszerek

Laboratóriumi vizsgálatokat, beleértve a hepcidin szint mérését, minden betegnél elvégezték a diagnózis felállításakor (T0) és az euthyreosis helyreállítását követően 12 héttel később (T1). A betegek életkorának, testtömegének és a pajzsmirigyhormon kezdeti szintjének megfelelően beállított dózisban L-tiroxint kaptak.

statisztikai módszerek

A megszerzett adatok statisztikai elemzését a STATISTICA szoftver segítségével végeztük (StatSoft, Tulsa, Oklahoma, USA). Minden bemutatott ábra a PQStat Software (Lengyelország) segítségével készült. Nem paraméteres teszteket alkalmaztunk az összes paraméter normális eloszlásának hiánya miatt. A Wilcoxon aláírt rangú tesztet két kapcsolódó minta (T0 vs T1) összehasonlítására használtuk. Spearman rangkorrelációs együtthatóját alkalmazták a hepcidin szintek és az ebben a vizsgálatban mért összes laboratóriumi paraméter értékelésére (T0) és a gyógyulás után (T1). Az adatokat a medián és a 25–75% interkvartilis tartomány [IQR] formájában mutatjuk be. A férfiaknál és a nőknél eltérő referencia-tartományokkal rendelkező paramétereket külön számítottuk ki, például a vörösvérsejteket (RBC-k), a hematokritot (HCT), a hemoglobint (HGB) és a ferritint. A statisztikai szignifikancia szintjét p

Eredmények

A vizsgált populáció 34 egymást követő páciensből állt, akiknél a HT során a kiindulási állapotban nyilvánvaló hypothyreosis diagnosztizáltak. Tizenhárom beteget kellett kizárni a végső elemzésből a kizáró tényezők miatt. A szigorú befogadási kritériumoknak megfelelő 21 beteg közül hármat elveszítettek a nyomon követés során. 18 beteg, köztük 13 nő és 5 férfi végső prospektív elemzését mutatják be. A vizsgált csoportban a betegek átlagéletkora 44,5 ± 16,7 éves volt.

Hepcidin és egyéb paraméterek

A hepcidin és a biokémiai paraméterek összehasonlítását a HT (T0) diagnosztizálásakor és az utánkövetéskor (T1) az 1. táblázat mutatja be.

A hepcidin medián [IQR] szintje a gyógyulás után szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,002) (7,7 [6,2–13,0] ng/ml), mint a kezelés előtt (17,4 [7,6–20,4] ng/ml). (1. ábra). A Fe és a ferritin azonban stabil maradt, és nem mutattak szignifikáns statisztikai különbségeket a hypothyreos és az euthyroid állapotok között. Az euthyreosis helyreállítását követően a betegeknél nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást az anti-pajzsmirigy autoantitestek, az aminotranszferázok vagy a CRP szintjén. Eközben a kreatinin és a GFR szintje statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az euthyreoidizmus elérése után (2a., B).

Az egyes betegek hepcidin-szintjének diagramja a hypothyreosis (T0) előtt és a kezelés után (T1). Kiindulási medián (17,4 [7,6–20,4] ng/ml) és követés (7,7 [6,2–13,0] ng/ml).

A diagramok a hypothyreosis diagnosztizálásakor (T0) és kezelés után (T1). Az adatokat a betegek egyéni értékeként mutatjuk be. (a) kreatinin (medián [IQR]: T0 = 1,0 [0,8–1,1] mg/dl, medián T1 = 0,7 [0,7–0,8] mg/dL). (b) GFR (medián T0 = 76,2 [58,9–84,4] ml/perc/1,73 m 2, medián [IQR] T1 = 95,0 [83,3–108,0] ml/perc/1,73 m 2).

Pozitív Spearman-korrelációt figyeltek meg a hepcidin és az fT3 koncentrációja között (p = 0,033, r = 0,465) hypothyreos betegeknél (T0). Nőknél a hepcidin szintje pozitívan korrelált azelőtt a ferritin koncentrációval (p 3. ábra

A teljes vérkép

A teljes vérképben szereplő összes paramétert összehasonlítottuk T0 és T1 között, és az eredményeket a 2. táblázat mutatja.

Annak ellenére, hogy az átlagos corpuscularis térfogat (MCV), az átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH) és az RDW-CV (vörösvérsejt-eloszlási szélesség - variációs együttható) a kiindulási (T0) és a követési (T1) normál tartományon belül voltak, statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltek hypothyreosisban szenvedő betegeknél azokhoz képest, akik euthyreoidok voltak (4. ábra). A fennmaradó paraméterek nem különböztek szignifikánsan.

Az RDW-CV (vörösvértest eloszlási szélesség - variációs koefficiens) ábrázolja a hypothyreosis diagnózisának (T0) időpontjában és a kezelés után (T1). Az adatokat a betegek egyéni értékeként mutatjuk be (T0 medián = 13,4 [13,1–14,1]%; T1 medián = 13,1 [12,0–13,2]%).

Vita

A pajzsmirigyhormonok fontos szerepet játszanak a vérképzésben azáltal, hogy szabályozzák a vesékben a génexpressziót és az EPO-szekréciót, ami serkenti az 5, 6, 17, 18 eritrocita prekurzorok szaporodását. A pajzsmirigyhormon-hiányra a szövetek oxigénigényének csökkenése jellemző. A fiziológiai adaptáció az EPO-szekréció csökkenéséhez, az eritroid sejtek 19 számának és proliferatív aktivitásának csökkenéséhez, valamint a mukopoliszacharidok 20 csontvelőben történő felhalmozódásának elősegítéséhez vezet. Ezek a folyamatok megfordulnak az euthyreosis helyreállítása után 1 .

Adataink összhangban vannak a jelenlegi modellel, amelyben a hypothyreos betegek hypoproliferatív vérszegénységben szenvednek, alacsony EPO-val, térfogat-összehúzódással járva, de a hemoglobin-koncentrációt csekély mértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják. A hypothyreosis kijavítása után az eritron és a plazma térfogata bővül. Ez csökkentheti a hepcidint a megnövekedett EPO-val, amely eritroid jelet generál (pl. Eritroferron), és átmenetileg csökken a szérum vas- és felhalmozódott vasraktárai révén, amelyek felhasználhatók a több hemoglobin előállításához. 12 héttel később azonban a megnövekedett vasabszorpció korrigálja a vasparamétereket, az eritron kitágul, és új egyensúlyi állapot érhető el nagyobb vörösvértest-forgalom és alacsonyabb hepcidin mellett. Ezt tükrözheti az RDW-CV koncentráció megfigyelt növekedése, amely a Fe homeosztázis 21,22 érzékeny markere .

Korábbi tanulmányok összefüggést is azonosítottak a hepcidin és a nemi hormonok között. A tesztoszteron beadása férfi alanyokban a hepcidin szint csökkenését eredményezte, míg a hemoglobin és a hematokrit növekedését figyelték meg 32. Sőt, Guo et al. azt is kimutatták, hogy a tesztoszteron elnyomja a hepcidin transzkripciót azáltal, hogy befolyásolja a BMP/Smad jelátviteli útvonalat 33. Hasonlóképpen, az endogén ösztrogénszint növekedése a nőknél korábban in vitro úgy tűnik, hogy a megtermékenyítés hepcidin szuppressziót okoz 29. Yang et al. kimutatta, hogy a 17-β-ösztradiol elnyomta a hepcidin gén (HAMP) expresszióját in vitro az emberi sejtekben, és ezért fokozott Fe-felvétel 34. Galesloot szerint et al., a hepcidin koncentráció a nők ösztrogén állapotától függ, ez a fiatal nőknél a legalacsonyabb és a menopauzát követően magasabb; azonban a férfiak 35 éves korától független. Így annak biztosítása érdekében, hogy az ösztrogén státus ne befolyásolja a hepcidin koncentrációt, női alcsoportunk teljes egészében premenopauzás korú, rendszeres menstruációs vérzéssel rendelkező nőkből állt.

Beszámoltak hypothyreos betegek veseműködésének zavaráról is. Vizsgálatunk során megfigyeltük, hogy az euthyreoidizmus helyreállítása a GFR és a kreatinin jelentős javulásával járt. Noha a veseparaméterek mind a hypothyroid, mind az euthyroid állapotban normális tartományon belül voltak, az euthyreoidizmus elérése után a GFR és a kreatinin jelentősen javult. Den Hollander leendő megfigyelése et al. hasonló megállapításokról is beszámolt 37 .

A korábbi vizsgálatok többségében pozitív korrelációról számoltak be a hepcidin és a ferritin szintje gyermekeknél 38, a kritikus gondozói betegeknél 39, valamint a légzőszervi megbetegedésekben 40 és vasculitisben szenvedő betegeknél. A hypothyreos és az egészséges alanyokat egyaránt vizsgáló eredményeink összhangban vannak a korábbi kutatásokkal. Kunireddy et al. pozitív korrelációjú hepcidin- és ferritinszintekről számolt be mind egészséges nőcsoportban, mind egy másik csoportban, amely autoimmun betegségben szenvedő betegeket, például szisztémás lupus erythematosust tartalmazott 42 .

Bár tanulmányunk új eredményeket mutat be, meg kell említeni néhány korlátozást. Mivel a minta nagysága viszonylag kicsi volt, eredményeinket nagyobb populációkra vonatkozó jövőbeni vizsgálatokkal kell igazolni. Nem hasonlítottuk össze a hepcidin-koncentrációt egy egészséges kontrollcsoporttal, mivel a tanulmány célja az volt, hogy ugyanazokat a betegeket használják saját kontrolljukként, a pajzsmirigy normális működésének sikeres helyreállítását követően. Projektünk erősségei a szigorú felvételi kritériumok és a betegek körültekintő kiválasztása voltak, amelyek lehetővé tették számunkra, hogy olyan helyzetet érjünk el, amelyben a vizsgált betegeknél csak a thyrometabolikus állapot befolyásolta a hepcidin és a vörösvérsejt indexeket.

Összegzésként elmondhatjuk, hogy tanulmányunk eredményei arra utalnak, hogy a HT-ben szenvedő hypothyreos betegek sikeres kezelése és az euthyroid állapot helyreállítása összefügg a hepcidin-koncentráció csökkenésével, amely követi a vas homeosztázisának megfigyelt dinamikáját. Ezt tükrözi az RDW-CV társult javulása, valamint a hepcidin és a ferritin, valamint a hepcidin és az fT3 szintje közötti szignifikáns összefüggés.